本文關(guān)鍵詞：影響碳納米管免疫安全性因素的研究

  更多相關(guān)文章： 碳納米管 細(xì)胞毒性 T細(xì)胞 細(xì)胞因子 非暴露式氣管滴注

【摘要】：由于獨(dú)特的空間結(jié)構(gòu)和優(yōu)良的電熱理化性能,碳納米管(carbon nanotube, CNTs)在電子器件、復(fù)合材料及生物醫(yī)藥等眾多領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用前景。目前有關(guān)碳納米管的研究主要著重于它的應(yīng)用方面,其安全性研究尚處于初級(jí)階段,大多數(shù)研究主要局限于肺和巨噬細(xì)胞對(duì)碳納米管的反應(yīng)。由于碳納米管種類繁多,彼此之間存在很大的差異,而且評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)也不統(tǒng)一,導(dǎo)致得出的研究結(jié)果不盡相同,甚至有些結(jié)果完全相反,因此關(guān)于碳納米管的安全性問(wèn)題有待進(jìn)一步系統(tǒng)深入地研究。本文主要研究21種不同類別、直徑、長(zhǎng)度和官能團(tuán)修飾的CNTs在相同研究條件下對(duì)免疫系統(tǒng)的影響。體外實(shí)驗(yàn)是將人外周血單個(gè)核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cells, PBMCs)與終濃度分別為25、50、100或200μg/mL的21種CNTs共培養(yǎng),分別在12h、24h、48h和72h時(shí)間點(diǎn),通過(guò)檢測(cè)LDH的漏出率觀察細(xì)胞膜的破壞程度、檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)ROS的含量觀察孵育后的細(xì)胞內(nèi)的氧化壓力,并通過(guò)檢測(cè)孵育24h的細(xì)胞培養(yǎng)上清液中細(xì)胞因子的濃度觀察免疫炎癥情況。體外補(bǔ)體消耗實(shí)驗(yàn)將正常人新鮮血清與終濃度分別為25、50、100或200μg/mL的21種CNTs共孵育1h后,通過(guò)檢測(cè)血清中補(bǔ)體因子的含量觀察補(bǔ)體激活情況及急性炎癥反應(yīng)。體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,利用非暴露式氣管滴注法向每只小鼠體內(nèi)注入40-tL(0.5或5mg/mL)的碳納米管溶液,分別于第1、3和7天從球后靜脈叢取血,于滴注7天后,將小鼠安樂(lè)死并分別稱取小鼠體重及其肺臟和脾臟的重量,計(jì)算肺和脾的臟器系數(shù)；對(duì)左側(cè)肺進(jìn)行肺泡灌洗,并將右側(cè)部分肺進(jìn)行組織勻漿,離心取上清,通過(guò)ELISA方法測(cè)定實(shí)驗(yàn)動(dòng)物血清中的非特異性免疫細(xì)胞因子、肺泡灌洗液和肺組織勻漿上清液中的氧化及纖維化因子SOD、MDA、TGF-β、PDGF、IL-1β、TNF-α、IL-6和HYP,以觀察各碳納米管引起的炎癥反應(yīng)的變化及規(guī)律。分別于氣管滴注后第1、7和28天從球后靜脈叢取血,檢測(cè)血清中補(bǔ)體分子(C1 q、MASP和C3)的含量從而反映小鼠補(bǔ)體的激活情況及激活方式。體外細(xì)胞毒性研究結(jié)果顯示,不論大小、長(zhǎng)度、表面修飾和類型,所有的碳納米管在一定劑量下都對(duì)PBMCs表現(xiàn)出了明確的細(xì)胞毒性,而小直徑的單壁碳納米管誘導(dǎo)的氧化毒性最高,盡管對(duì)細(xì)胞膜造成的損傷強(qiáng)度一般。值得注意的是,薄壁碳納米管較厚壁的細(xì)胞毒性更顯著,而長(zhǎng)度較短的碳納米管相比更長(zhǎng)的CNTs的細(xì)胞毒性更顯著。碳納米管的細(xì)胞毒性很可能是碳納米管的細(xì)胞內(nèi)化引起的ROS誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激所致的。體外免疫毒性結(jié)果顯示,碳納米管可以引起急性炎癥反應(yīng)、激活補(bǔ)體系統(tǒng),且呈現(xiàn)劑量-效應(yīng)關(guān)系。在相似的長(zhǎng)度下,直徑越小,越容易引起強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng),直徑較大的多壁碳納米管可以通過(guò)結(jié)合MASP顯著激活凝集素途徑。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)我們觀察到所有組CNTs作用的小鼠的臟器系數(shù)都較對(duì)照組有所增加,確認(rèn)了碳納米管在體內(nèi)的免疫原性特性。相同類型、直徑和長(zhǎng)度下,三種不同修飾的CNTs相比,P-CNTs能引起更嚴(yán)重的肺部炎癥,而10mg/kg劑量下CNTs-COOH則能誘發(fā)更嚴(yán)重的脾臟炎癥,因此,P-CNTs可能導(dǎo)致直接毒性而CNTs-COOH則易于誘導(dǎo)間接免疫毒性。1mg/kg劑量下F-CNTs較P-CNTs表現(xiàn)出引起較低的炎性刺激,表明碳納米管的功能化能顯著降低其肺部炎癥；當(dāng)以10mg/kg劑量給藥,F-CNTs包括CNTs-COOH和CNTs-OH誘導(dǎo)促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生,證實(shí)碳納米管和肺部炎癥之間呈劑量-效應(yīng)關(guān)系。碳納米管可降低肺SOD活性,同時(shí)增加MDA的量。應(yīng)用1mg/kg-0量時(shí),P-CNTs顯示出更顯著效果的氧化應(yīng)激,而CNTs-OH和CNTs-COOH則在使用10mg/kg劑量時(shí)表現(xiàn)出更顯著的效果。幾乎所有的碳納米管引起顯著的體內(nèi)炎癥反應(yīng),顯示為IL-1p、IL-6和TNF-a的水平增加,相比CNTs-COOH和CNTs-OH,幾乎所有類型的P-CNTs,包括P-SWNTs和P-MWCNTs,氣管滴注后會(huì)誘導(dǎo)更強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)。P-CNTs和CNTs-COOH顯著促進(jìn)IL-2的分泌。Th2細(xì)胞相關(guān)的細(xì)胞因子(IL-4、IL-5和IL-10)和Th17型細(xì)胞因子(IL-17A和IL-22)在體內(nèi)的產(chǎn)生也可由P-CNTs和CNTs-COOH刺激,此外,CNTs-OH相比P-CNTs引起較弱的細(xì)胞因子分泌。補(bǔ)體結(jié)果表明,碳納米管能在短時(shí)間內(nèi)引起補(bǔ)體的激活,且在28天后,補(bǔ)體因子濃度逐漸恢復(fù)至正常水平。最小的SWNTs組能誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞合成補(bǔ)體蛋白,并且對(duì)三種單壁碳納米管誘導(dǎo)合成C3因子的時(shí)間的差異取決于他們進(jìn)入細(xì)胞的速率。CNTs的類型、直徑、長(zhǎng)度和表面修飾官能團(tuán)都是影響碳納米管免疫毒性的重要參數(shù)。本文全面研究了不同直徑、長(zhǎng)度和功能化的碳納米管的細(xì)胞毒性和免疫反應(yīng),盡管關(guān)于CNTs在體外和體內(nèi)毒性存在不一致性,P-CNTs依舊表現(xiàn)出最顯著的免疫原性特性。與此相反,CNTs-COOH表現(xiàn)出較弱的免疫反應(yīng),尤其是Thl介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)�？紤]到碳納米管用于包括基因／藥物載體或疫苗佐劑等的臨床應(yīng)用,不同的CNTs的免疫毒性將作為選擇CNTs時(shí)的考慮因素。
【關(guān)鍵詞】：碳納米管 細(xì)胞毒性 T細(xì)胞 細(xì)胞因子 非暴露式氣管滴注
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R318.08;TB383.1
【目錄】：

• 摘要6-8
• ABSTRACT8-11
• 第一章 緒論11-27
• 1.1 前言11
• 1.2 碳納米管及其應(yīng)用11-16
• 1.2.1 碳納米管及其特性11-13
• 1.2.2 碳納米管用于癌癥治療13-15
• 1.2.3 碳納米管作為生物支架材料15-16
• 1.3 碳納米管的安全性研究16-21
• 1.3.1 碳納米管的毒理學(xué)途徑16-17
• 1.3.2 碳納米管的安全性評(píng)價(jià)17
• 1.3.3 碳納米管的免疫安全性評(píng)價(jià)17-20
• 1.3.4 影響碳納米管毒性的因素20-21
• 1.4 課題的提出及研究?jī)?nèi)容21-22
• 參考文獻(xiàn)22-27
• 第二章 碳納米管的體外細(xì)胞毒性和免疫毒性研究27-42
• 2.1 引言27
• 2.2 實(shí)驗(yàn)試劑和儀器27-29
• 2.2.1 實(shí)驗(yàn)材料27-28
• 2.2.2 碳納米管種類、分組及部分參數(shù)28
• 2.2.3 實(shí)驗(yàn)設(shè)備及耗材28-29
• 2.3 實(shí)驗(yàn)方法29-32
• 2.3.1 CNTs懸液的制備29
• 2.3.2 PBMCs的分離29
• 2.3.3 細(xì)胞培養(yǎng)及給藥29-30
• 2.3.4 細(xì)胞毒性檢測(cè)30
• 2.3.5 細(xì)胞膜損傷的檢測(cè)30
• 2.3.6 ROS的檢測(cè)30-31
• 2.3.7 細(xì)胞因子的檢測(cè)31
• 2.3.8 補(bǔ)體消耗試驗(yàn)31-32
• 2.3.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析32
• 2.4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果32-39
• 2.4.1 CNTs的表征32
• 2.4.2 CCK-8檢測(cè)32
• 2.4.3 CNTs對(duì)PBMCs的細(xì)胞膜損傷32-34
• 2.4.4 CNTs對(duì)PBMCs的氧化損傷34-35
• 2.4.5 體外研究細(xì)胞因子分泌情況35-38
• 2.4.6 體外補(bǔ)體消耗38-39
• 2.5 討論和結(jié)論39-40
• 參考文獻(xiàn)40-42
• 第三章 碳納米管對(duì)Balb/c小鼠的免疫毒性研究42-58
• 3.1 引言42
• 3.2 實(shí)驗(yàn)試劑和儀器42-43
• 3.2.1 實(shí)驗(yàn)材料42
• 3.2.2 實(shí)驗(yàn)設(shè)備及耗材42-43
• 3.3 實(shí)驗(yàn)方法43-45
• 3.3.1 CNTs懸液的制備43
• 3.3.2 透射電鏡樣品的制備43
• 3.3.3 氣管滴注43
• 3.3.4 小鼠外周血中炎癥因子的測(cè)量43-44
• 3.3.5 小鼠臟器的獲得、肺泡灌洗及肺組織勻漿44
• 3.3.6 小鼠組織勻漿上清中SOD的測(cè)量44-45
• 3.3.7 小鼠組織勻漿上清中MDA的測(cè)量45
• 3.3.8 小鼠外周血中補(bǔ)體分子的測(cè)定45
• 3.4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果45-54
• 3.4.1 小鼠體重狀況45-46
• 3.4.2 肺部形態(tài)學(xué)變化46-47
• 3.4.3 臟器系數(shù)的影響47-48
• 3.4.4 局部肺組織的纖維化和炎性反應(yīng)48-50
• 3.4.5 局部肺組織的氧化應(yīng)激反應(yīng)50-51
• 3.4.6 CNTs肺泡灌洗后在體內(nèi)的炎性反應(yīng)51-53
• 3.4.7 CNTs對(duì)小鼠補(bǔ)體系統(tǒng)的影響53-54
• 3.5 討論與結(jié)論54-56
• 參考文獻(xiàn)56-58
• 第四章 多種功能化修飾的多壁碳納米管對(duì)人外周血單個(gè)核細(xì)胞的毒性研究58-66
• 4.1 引言58
• 4.2 材料與方法58-59
• 4.2.1 實(shí)驗(yàn)材料58
• 4.2.2 實(shí)驗(yàn)設(shè)備及耗材58-59
• 4.3 實(shí)驗(yàn)方法59
• 4.4 結(jié)果59-63
• 4.4.1 碳納米管的表征59-60
• 4.4.2 不同表面修飾的MWCNTs對(duì)PBMCs的細(xì)胞存活率的影響60
• 4.4.3 MWCNTs對(duì)PBMCs的細(xì)胞膜的損傷60-62
• 4.4.4 MWCNTs對(duì)PBMCs內(nèi)的氧化損傷62-63
• 4.5 討論與結(jié)論63-64
• 參考文獻(xiàn)64-66
• 全文總結(jié)66-68
• 碩士期間科研成果68-69
• 致謝69

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6 李亞偉;新疆漢族、維吾爾族宮頸癌輔助性T細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子的差異性研究[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2016年

7 蘇洪洪;MPs對(duì)RA患者Th1/Th2失衡的影響[D];蘇州大學(xué);2016年

8 秦雅;肺癌患者細(xì)胞因子和腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)及臨床意義[D];蘇州大學(xué);2016年

9 馬俊永;一組細(xì)胞因子總量檢測(cè)方法的探討及其肝癌血清檢測(cè)的初步應(yīng)用研究[D];蘇州大學(xué);2016年

10 馬景景;影響碳納米管免疫安全性因素的研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2016年

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本文編號(hào)：562703