肽結(jié)構(gòu)表征及統(tǒng)計(jì)建模方法學(xué)研究與應(yīng)用
發(fā)布時(shí)間：2022-01-03 17:29
肽作為一種極為重要的生物活性物質(zhì),它在諸多生理和生化過程中扮演著中心角色。統(tǒng)計(jì)學(xué)方法研究肽的結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系需要解決分子結(jié)構(gòu)表征和統(tǒng)計(jì)建模兩方面問題。本文以此為入手點(diǎn),通過提出、改進(jìn)、引入和比較一系列表征方法和建模工具對(duì)肽的統(tǒng)計(jì)模擬方法學(xué)進(jìn)行了系統(tǒng)研究。在肽的結(jié)構(gòu)表征方面,本文在三個(gè)層次開展了探索工作:①定義了用于描述肽組成殘基單元的氨基酸理化性質(zhì)歸類得分（DPPS）和拓?fù)錁?biāo)度（T標(biāo)度）,是為第一層次的單元參數(shù)化方法。②提出了用于表征不等長肽序列氨基酸組成及其交互信息的氨基酸組成/環(huán)境作用描述子（ACD/EID）系統(tǒng),是為第二層次的序列參數(shù)化方法。③設(shè)計(jì)了基于自洽平均場(chǎng)理論/旋轉(zhuǎn)異構(gòu)子庫的側(cè)鏈構(gòu)象分析（SCSA）方法和量子力學(xué)/分子力學(xué)-泊松波爾茲曼/表面加和模型（QM/MM-PB/SA）組合策略用于分析處于復(fù)合狀態(tài)的肽/蛋白質(zhì)結(jié)合自由能,是為第三層次的結(jié)構(gòu)參數(shù)化方法。在肽的統(tǒng)計(jì)建模方面,本文主要做了以下幾點(diǎn)工作:①新方法的應(yīng)用:首次將新型機(jī)器學(xué)習(xí)算法高斯過程（GP）和隨機(jī)森林（RF）應(yīng)用到肽的統(tǒng)計(jì)模擬領(lǐng)域,探討了它們與傳統(tǒng)建模方法的性能差異。②新方法的提出:將遺傳算法（GA）用于GP變...
【文章來源】：重慶大學(xué)重慶市 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校
【文章頁數(shù)】：204 頁
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【部分圖文】：
虛擬篩選FimC/FimH復(fù)合物抑制劑的流程
圖 2.1 免疫神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的算法流程Fig. 2.1 Algorithmic flow of immune neural network2.1.4 免疫神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(neural network, NN)是一種通過模擬生物神經(jīng)信號(hào)處理系統(tǒng)而發(fā)展起來的機(jī)器學(xué)習(xí)方法，它被廣泛用于模式識(shí)別、函數(shù)擬合、過程控制、圖形映射等眾多領(lǐng)域。自從九十年代初 Aoyama 等首次應(yīng)用 NN 對(duì)碳苯醌類衍生物進(jìn)行[110]
而抗原肽則嵌于其中，呈舒展?fàn)顟B(tài)。圖 4.2(b)為從復(fù)合物中剝離出的抗原肽分子立體結(jié)構(gòu)，該分子的所有殘基皆為反式構(gòu)象，從而使得側(cè)鏈間距達(dá)到最大，并未出現(xiàn)明顯扭曲現(xiàn)象。通過上述分析可知處于結(jié)合狀態(tài)的抗原肽立體結(jié)構(gòu)受到 HLA-A*0201 分子影響較小，位于近似低能構(gòu)象，而決定抗原肽與HLA-A*0201 結(jié)合強(qiáng)弱的關(guān)鍵在于抗原肽殘基與附近 HLA-A*0201 殘基的作用大小，其自身殘基間相互影響較弱。由于受體蛋白質(zhì) HLA-A*0201 可以認(rèn)為是不變的，因而抗原肽序列各個(gè)位置殘基的差異導(dǎo)致了它們之間親和活性的不同。Golbraikh 等研究結(jié)果顯示，交叉檢驗(yàn) q2值的大小與模型預(yù)測(cè)能力并沒有明顯直接關(guān)系，對(duì)模型預(yù)測(cè)能力的評(píng)價(jià)只能通過外部樣本集即測(cè)試集來進(jìn)行[116]。為了便于比較，按照 Doytchinova 等的方案將 152 個(gè)抗原肽樣本集隨機(jī)劃分為一個(gè)包含102 個(gè)樣本的訓(xùn)練集和一個(gè)包含 50 個(gè)樣本的測(cè)試集[78]，并使用測(cè)試集對(duì)訓(xùn)練集所建模型進(jìn)行驗(yàn)證(測(cè)試集樣本在表 4.2 中編號(hào)為 103–152)。其中測(cè)試集樣本滿足內(nèi)插值原則：①抗原肽序列每個(gè)位點(diǎn)上氨基酸殘基類型在訓(xùn)練集樣本中同一位點(diǎn)處出現(xiàn)過；②抗原肽親和活性不為最大或最小值。
【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]一種基于遺傳算法的肽/蛋白質(zhì)結(jié)合模式虛擬篩選建模技術(shù)[J]. 周鵬,田菲菲,李波,吳世容,李志良. 化學(xué)學(xué)報(bào). 2006(07)
[2]一種新的氨基酸描述子及其在肽QSAR中的應(yīng)用[J]. 梅虎,周原,孫立力,李志良. 物理化學(xué)學(xué)報(bào). 2004(08)
[3]免疫算法[J]. 王磊,潘進(jìn),焦李成. 電子學(xué)報(bào). 2000(07)
碩士論文
[1]定量序效模擬[D]. 周鵬.重慶大學(xué) 2007
本文編號(hào)：3566679
【文章來源】：重慶大學(xué)重慶市 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校
【文章頁數(shù)】：204 頁
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【部分圖文】：
虛擬篩選FimC/FimH復(fù)合物抑制劑的流程
圖 2.1 免疫神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的算法流程Fig. 2.1 Algorithmic flow of immune neural network2.1.4 免疫神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(neural network, NN)是一種通過模擬生物神經(jīng)信號(hào)處理系統(tǒng)而發(fā)展起來的機(jī)器學(xué)習(xí)方法，它被廣泛用于模式識(shí)別、函數(shù)擬合、過程控制、圖形映射等眾多領(lǐng)域。自從九十年代初 Aoyama 等首次應(yīng)用 NN 對(duì)碳苯醌類衍生物進(jìn)行[110]
而抗原肽則嵌于其中，呈舒展?fàn)顟B(tài)。圖 4.2(b)為從復(fù)合物中剝離出的抗原肽分子立體結(jié)構(gòu)，該分子的所有殘基皆為反式構(gòu)象，從而使得側(cè)鏈間距達(dá)到最大，并未出現(xiàn)明顯扭曲現(xiàn)象。通過上述分析可知處于結(jié)合狀態(tài)的抗原肽立體結(jié)構(gòu)受到 HLA-A*0201 分子影響較小，位于近似低能構(gòu)象，而決定抗原肽與HLA-A*0201 結(jié)合強(qiáng)弱的關(guān)鍵在于抗原肽殘基與附近 HLA-A*0201 殘基的作用大小，其自身殘基間相互影響較弱。由于受體蛋白質(zhì) HLA-A*0201 可以認(rèn)為是不變的，因而抗原肽序列各個(gè)位置殘基的差異導(dǎo)致了它們之間親和活性的不同。Golbraikh 等研究結(jié)果顯示，交叉檢驗(yàn) q2值的大小與模型預(yù)測(cè)能力并沒有明顯直接關(guān)系，對(duì)模型預(yù)測(cè)能力的評(píng)價(jià)只能通過外部樣本集即測(cè)試集來進(jìn)行[116]。為了便于比較，按照 Doytchinova 等的方案將 152 個(gè)抗原肽樣本集隨機(jī)劃分為一個(gè)包含102 個(gè)樣本的訓(xùn)練集和一個(gè)包含 50 個(gè)樣本的測(cè)試集[78]，并使用測(cè)試集對(duì)訓(xùn)練集所建模型進(jìn)行驗(yàn)證(測(cè)試集樣本在表 4.2 中編號(hào)為 103–152)。其中測(cè)試集樣本滿足內(nèi)插值原則：①抗原肽序列每個(gè)位點(diǎn)上氨基酸殘基類型在訓(xùn)練集樣本中同一位點(diǎn)處出現(xiàn)過；②抗原肽親和活性不為最大或最小值。
【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]一種基于遺傳算法的肽/蛋白質(zhì)結(jié)合模式虛擬篩選建模技術(shù)[J]. 周鵬,田菲菲,李波,吳世容,李志良. 化學(xué)學(xué)報(bào). 2006(07)
[2]一種新的氨基酸描述子及其在肽QSAR中的應(yīng)用[J]. 梅虎,周原,孫立力,李志良. 物理化學(xué)學(xué)報(bào). 2004(08)
[3]免疫算法[J]. 王磊,潘進(jìn),焦李成. 電子學(xué)報(bào). 2000(07)
碩士論文
[1]定量序效模擬[D]. 周鵬.重慶大學(xué) 2007
本文編號(hào)：3566679
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