三氧化二砷促血管內(nèi)皮化和抑制支架內(nèi)再狹窄的生物學(xué)機(jī)制
發(fā)布時(shí)間：2021-11-20 22:58
心血管疾病是當(dāng)前全球發(fā)病率和死亡率最高的一類疾病。目前,藥物洗脫支架（drug eluting stent,DES）作為治療狹窄性心血管疾病的主要手段,可大大降低支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生。然而,DES所攜帶的藥物（雷帕霉素、紫杉醇等）在發(fā)揮上述功能的同時(shí)也在一定程度上抑制支架植入損傷部位的再內(nèi)皮化,從而造成支架內(nèi)血栓及晚期血栓等災(zāi)難性后果。DES引發(fā)血栓形成涉及多種機(jī)制,其中最重要的原因就是血管內(nèi)皮化延遲。因此,研發(fā)“內(nèi)皮友好型”的DES—抑制支架內(nèi)再狹窄的同時(shí)促進(jìn)血管內(nèi)皮修復(fù)—將成為解決該問題的有效策略之一。我國企業(yè)和研究團(tuán)隊(duì)自主研發(fā)了一種新型藥物洗脫支架—三氧化二砷藥物洗脫支架（arsenic trioxide-eluting stents,AES）。臨床評估顯示:該型支架兼具顯著抑制支架內(nèi)再狹窄與有效降低晚期血栓形成的功能,但其作用機(jī)制尚未明確。因支架內(nèi)晚期血栓形成在很大程度上與內(nèi)皮的修復(fù)水平相關(guān),暗示AES很可能具有促進(jìn)支架植入處血管再內(nèi)皮化的作用。由此,我們提出“三氧化二砷（arsenic trioxide,ATO）或許是一種內(nèi)皮友好型的抗再狹窄藥物”。為了驗(yàn)證該論點(diǎn),我們主要開展...
【文章來源】：重慶大學(xué)重慶市 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校
【文章頁數(shù)】：134 頁
【學(xué)位級別】：博士
【部分圖文】：
血管新生中的代謝過程
圖 1.2 平滑肌細(xì)胞中 Hippo 通路調(diào)控圖。外界刺激如機(jī)械應(yīng)力、胞外基質(zhì)硬度和 TP 受體等通過調(diào)節(jié) Rho GTP 酶的活性或肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的重塑來調(diào)節(jié) YAP/TAZ 的核定位。YAP/TA能夠調(diào)節(jié)平滑肌細(xì)胞的增殖、表型、遷移和凋亡等相關(guān)基因表達(dá)[153]。Fig. 1.2 Regulation of the Hippo pathway in smooth muscle cells. Several stimuli, such amechanical stress, ECM stiffness and TP receptors regulate the nuclear translocation of YAP/TAZ bmodulating the activity of Rho GTPases or remodelling the actin cytoskeleton. The target genes oproliferation, phenotypic modulation, migration and apoptosis in smooth muscle cells are regulatebyYAP/TAZ.1.2.4 三氧化二砷的醫(yī)藥價(jià)值及治病機(jī)理三氧化二砷（arsenic trioxide,ATO）俗稱砒霜，白色霜狀粉末，微溶于水、易溶于硝酸、熱堿液，是一種公認(rèn)的毒藥但同時(shí)又有一定的醫(yī)藥價(jià)值。早在 2400 多年前，我國就已將 ATO 用于瘧疾、潰瘍及黑死病等惡性疾病的治療[155]。我國在1878 年首次有用亞砷酸氫鉀治療白血病的記載，但由于當(dāng)時(shí)人們對砷劑作用機(jī)制不了解、治療效果亦不穩(wěn)定等原因，有很長一段時(shí)間砷劑用于疾病的治療被廢棄[156
圖 1.3 三氧化二砷靶向多個(gè)細(xì)胞通路。在 APL 細(xì)胞中，三氧化二砷（As2O3）通過降解融合蛋白 PML-RAR而恢復(fù)細(xì)胞的分化能力。在腫瘤細(xì)胞中，As2O3還有其它作用靶點(diǎn)。As2O3靶向線粒體進(jìn)而啟動(dòng)凋亡程序。As2O3通過多個(gè)靶點(diǎn)（包括 Bcl-2 和 PTPC）靶向線粒體，降低線粒體膜電位（ΔΨm）。進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞色素 C 的釋放，激活 Caspase 級聯(lián)反應(yīng)。As2O3也可促使線粒體釋放更多的 ROS。As2O3通過抑制抗氧化酶 GPx 的活性進(jìn)一步提高 ROS 的釋放水平。另外，As2O3還能抑制胞質(zhì)中負(fù)責(zé)活化 NFκB 的激酶 IKK，從而抑制細(xì)胞存活因子 NFκB的活化，使 NF-κB 滯留在細(xì)胞質(zhì)中�？s略語：APAF：apoptotic peptidase activating factor，凋亡肽酶激活因子；GPX：glutathione peroxidase，谷胱甘肽過氧化物酶；IKK：IκB kinase，IκB 激酶；PTPC：permeability transitionpore complex，通透性轉(zhuǎn)換孔復(fù)合體；ROS：reactive oxygen species，活性氧[173]。Fig. 1.3. Arsenic trioxide targets multiple cellular pathways. In APL cells, arsenic trioxide (As2O3) restoresdifferentiation by degrading the PML-RAR fusion protein. However, As2O3has additional targets that are present inmultiple cancer cell types. As2O3targets the mitochondria, decreasing the mitochondrial membrane potential (ΔΨm)via multiple specific targets including Bcl-2 and the PTPC. This change in potential results in the release ofcytochrome C, which activates the caspase cascade. It also results in increased release of ROS from the mitochondria.ROS levels are increased further by As2O
【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]大隱靜脈源性血管平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化的研究進(jìn)展[J]. 嚴(yán)力,褚海波. 中國普通外科雜志. 2018(06)
[2]血管平滑肌細(xì)胞表型對動(dòng)脈硬化類疾病的影響[J]. 程大艷,吳美平. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志. 2018(13)
[3]《中國心血管病報(bào)告2017》概要[J]. 陳偉偉,高潤霖,劉力生,朱曼璐,王文,王擁軍,吳兆蘇,李惠君,顧東風(fēng),楊躍進(jìn),鄭哲,蔣立新,胡盛壽. 中國循環(huán)雜志. 2018(01)
[4]血管支架用可降解金屬研究進(jìn)展[J]. 鄭玉峰,楊宏韜. 金屬學(xué)報(bào). 2017(10)
[5]佐他莫司藥物洗脫支架與西羅莫司藥物洗脫支架治療冠心病有效性與安全性的meta分析[J]. 董士佳,夏豪. 臨床誤診誤治. 2017(08)
[6]Hippo-YAP信號通路與多種疾病的研究進(jìn)展[J]. 李楠,沙麗. 中國繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育. 2016(20)
[7]淺談國產(chǎn)血管支架的發(fā)展歷程[J]. 張曌彤,李若松,胡亞娟,張繼霞,左雪蓮,唐曉英. 中國醫(yī)療設(shè)備. 2016(06)
[8]三氧化二砷和青蒿素抗腫瘤的機(jī)制研究進(jìn)展[J]. 岳慶喜,虞紅,何婷,于海清. 藥學(xué)學(xué)報(bào). 2016(02)
[9]靶向內(nèi)皮細(xì)胞糖酵解限速酶PFKFB3的抗腫瘤血管生成研究進(jìn)展[J]. 劉飛飛,劉靜,吳謂,劉穎,羅瑛,張繼虹. 腫瘤. 2016(01)
[10]經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療發(fā)展歷程[J]. 高潤霖. 中國醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版). 2015(01)
博士論文
[1]跨膜轉(zhuǎn)錄因子Nrf1翻譯后修飾加工致使多種亞型產(chǎn)生的分子機(jī)制[D]. 向遠(yuǎn)彩.重慶大學(xué) 2017
[2]Src通過磷酸化Lats1抑制Hippo信號通路的機(jī)制與功能研究[D]. 司淵.浙江大學(xué) 2017
[3]抑制有氧糖酵解逆轉(zhuǎn)白血病K562/ADM多藥耐藥細(xì)胞的耐藥性[D]. 張雪燕.蘭州大學(xué) 2017
[4]活性氧在鼠血管增齡性變化中的作用及脫氫表雄酮的干預(yù)研究[D]. 阮云軍.第一軍醫(yī)大學(xué) 2007
碩士論文
[1]雙面藥物涂層支架的制備及表征[D]. 王晶晶.重慶大學(xué) 2016
[2]洗脫支架的藥物釋放及徑向支撐力研究[D]. 李沅.天津大學(xué) 2014
本文編號：3508250
【文章來源】：重慶大學(xué)重慶市 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校
【文章頁數(shù)】：134 頁
【學(xué)位級別】：博士
【部分圖文】：
血管新生中的代謝過程
圖 1.2 平滑肌細(xì)胞中 Hippo 通路調(diào)控圖。外界刺激如機(jī)械應(yīng)力、胞外基質(zhì)硬度和 TP 受體等通過調(diào)節(jié) Rho GTP 酶的活性或肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的重塑來調(diào)節(jié) YAP/TAZ 的核定位。YAP/TA能夠調(diào)節(jié)平滑肌細(xì)胞的增殖、表型、遷移和凋亡等相關(guān)基因表達(dá)[153]。Fig. 1.2 Regulation of the Hippo pathway in smooth muscle cells. Several stimuli, such amechanical stress, ECM stiffness and TP receptors regulate the nuclear translocation of YAP/TAZ bmodulating the activity of Rho GTPases or remodelling the actin cytoskeleton. The target genes oproliferation, phenotypic modulation, migration and apoptosis in smooth muscle cells are regulatebyYAP/TAZ.1.2.4 三氧化二砷的醫(yī)藥價(jià)值及治病機(jī)理三氧化二砷（arsenic trioxide,ATO）俗稱砒霜，白色霜狀粉末，微溶于水、易溶于硝酸、熱堿液，是一種公認(rèn)的毒藥但同時(shí)又有一定的醫(yī)藥價(jià)值。早在 2400 多年前，我國就已將 ATO 用于瘧疾、潰瘍及黑死病等惡性疾病的治療[155]。我國在1878 年首次有用亞砷酸氫鉀治療白血病的記載，但由于當(dāng)時(shí)人們對砷劑作用機(jī)制不了解、治療效果亦不穩(wěn)定等原因，有很長一段時(shí)間砷劑用于疾病的治療被廢棄[156
圖 1.3 三氧化二砷靶向多個(gè)細(xì)胞通路。在 APL 細(xì)胞中，三氧化二砷（As2O3）通過降解融合蛋白 PML-RAR而恢復(fù)細(xì)胞的分化能力。在腫瘤細(xì)胞中，As2O3還有其它作用靶點(diǎn)。As2O3靶向線粒體進(jìn)而啟動(dòng)凋亡程序。As2O3通過多個(gè)靶點(diǎn)（包括 Bcl-2 和 PTPC）靶向線粒體，降低線粒體膜電位（ΔΨm）。進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞色素 C 的釋放，激活 Caspase 級聯(lián)反應(yīng)。As2O3也可促使線粒體釋放更多的 ROS。As2O3通過抑制抗氧化酶 GPx 的活性進(jìn)一步提高 ROS 的釋放水平。另外，As2O3還能抑制胞質(zhì)中負(fù)責(zé)活化 NFκB 的激酶 IKK，從而抑制細(xì)胞存活因子 NFκB的活化，使 NF-κB 滯留在細(xì)胞質(zhì)中�？s略語：APAF：apoptotic peptidase activating factor，凋亡肽酶激活因子；GPX：glutathione peroxidase，谷胱甘肽過氧化物酶；IKK：IκB kinase，IκB 激酶；PTPC：permeability transitionpore complex，通透性轉(zhuǎn)換孔復(fù)合體；ROS：reactive oxygen species，活性氧[173]。Fig. 1.3. Arsenic trioxide targets multiple cellular pathways. In APL cells, arsenic trioxide (As2O3) restoresdifferentiation by degrading the PML-RAR fusion protein. However, As2O3has additional targets that are present inmultiple cancer cell types. As2O3targets the mitochondria, decreasing the mitochondrial membrane potential (ΔΨm)via multiple specific targets including Bcl-2 and the PTPC. This change in potential results in the release ofcytochrome C, which activates the caspase cascade. It also results in increased release of ROS from the mitochondria.ROS levels are increased further by As2O
【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]大隱靜脈源性血管平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化的研究進(jìn)展[J]. 嚴(yán)力,褚海波. 中國普通外科雜志. 2018(06)
[2]血管平滑肌細(xì)胞表型對動(dòng)脈硬化類疾病的影響[J]. 程大艷,吳美平. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志. 2018(13)
[3]《中國心血管病報(bào)告2017》概要[J]. 陳偉偉,高潤霖,劉力生,朱曼璐,王文,王擁軍,吳兆蘇,李惠君,顧東風(fēng),楊躍進(jìn),鄭哲,蔣立新,胡盛壽. 中國循環(huán)雜志. 2018(01)
[4]血管支架用可降解金屬研究進(jìn)展[J]. 鄭玉峰,楊宏韜. 金屬學(xué)報(bào). 2017(10)
[5]佐他莫司藥物洗脫支架與西羅莫司藥物洗脫支架治療冠心病有效性與安全性的meta分析[J]. 董士佳,夏豪. 臨床誤診誤治. 2017(08)
[6]Hippo-YAP信號通路與多種疾病的研究進(jìn)展[J]. 李楠,沙麗. 中國繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育. 2016(20)
[7]淺談國產(chǎn)血管支架的發(fā)展歷程[J]. 張曌彤,李若松,胡亞娟,張繼霞,左雪蓮,唐曉英. 中國醫(yī)療設(shè)備. 2016(06)
[8]三氧化二砷和青蒿素抗腫瘤的機(jī)制研究進(jìn)展[J]. 岳慶喜,虞紅,何婷,于海清. 藥學(xué)學(xué)報(bào). 2016(02)
[9]靶向內(nèi)皮細(xì)胞糖酵解限速酶PFKFB3的抗腫瘤血管生成研究進(jìn)展[J]. 劉飛飛,劉靜,吳謂,劉穎,羅瑛,張繼虹. 腫瘤. 2016(01)
[10]經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療發(fā)展歷程[J]. 高潤霖. 中國醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版). 2015(01)
博士論文
[1]跨膜轉(zhuǎn)錄因子Nrf1翻譯后修飾加工致使多種亞型產(chǎn)生的分子機(jī)制[D]. 向遠(yuǎn)彩.重慶大學(xué) 2017
[2]Src通過磷酸化Lats1抑制Hippo信號通路的機(jī)制與功能研究[D]. 司淵.浙江大學(xué) 2017
[3]抑制有氧糖酵解逆轉(zhuǎn)白血病K562/ADM多藥耐藥細(xì)胞的耐藥性[D]. 張雪燕.蘭州大學(xué) 2017
[4]活性氧在鼠血管增齡性變化中的作用及脫氫表雄酮的干預(yù)研究[D]. 阮云軍.第一軍醫(yī)大學(xué) 2007
碩士論文
[1]雙面藥物涂層支架的制備及表征[D]. 王晶晶.重慶大學(xué) 2016
[2]洗脫支架的藥物釋放及徑向支撐力研究[D]. 李沅.天津大學(xué) 2014
本文編號：3508250
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