發(fā)布時間：2021-02-11 21:03

　　膜蛋白功能廣泛,參與多種細(xì)胞活動,如細(xì)胞增殖分化、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、物質(zhì)運(yùn)輸?shù)?近年來一直是生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究熱點之一.膜蛋白天然構(gòu)象的穩(wěn)定是維持其生物活性的關(guān)鍵因素,新型納米材料納米盤技術(shù)采用兩親膜支架蛋白在水相中穩(wěn)定磷脂分子,進(jìn)而自組裝形成類似于天然磷脂雙分子層的盤狀結(jié)構(gòu),為膜蛋白的研究提供了理想平臺.與傳統(tǒng)擬膜技術(shù)相比,納米盤具有可溶性強(qiáng)、穩(wěn)定性佳、尺寸可控、生物相容性高、半衰期長等優(yōu)點,同時可精準(zhǔn)設(shè)計選擇性靶向,應(yīng)用優(yōu)勢巨大.本文介紹了納米盤技術(shù)在膜蛋白結(jié)構(gòu)與功能研究中的應(yīng)用,并重點綜述其在臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的研究新進(jìn)展,如納米盤作為疏水性藥物和抗腫瘤靶向治療藥物的運(yùn)輸載體,具有載藥率高、藥物可控釋、靶向運(yùn)載能力等優(yōu)勢,作為小分子蛋白質(zhì)的擬膜環(huán)境對目標(biāo)蛋白的親和固定性和作為高密度脂蛋白的有效補(bǔ)充在心血管疾病中清除膽固醇具有高效性和可控性等.綜上,納米盤技術(shù)能夠為未來膜蛋白相關(guān)研究以及其他臨床疾病的診斷與治療提供新方法與新思路. 

【文章來源】：生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展. 2020,47(12)北大核心

【文章頁數(shù)】：11 頁

【部分圖文】：

利用納米盤純化膜蛋白的兩種途徑

脂蛋白是血液中脂肪或膽固醇等脂溶性化合物的內(nèi)源性載體，具有明確的結(jié)構(gòu)和多種生物學(xué)功能，在脂質(zhì)代謝中起主導(dǎo)作用，因而在動脈粥樣硬化病變的預(yù)防和逆轉(zhuǎn)中也有巨大的研究意義.HDL顆粒是最小的一組脂蛋白顆粒，主要具有抗動脈粥樣硬化的保護(hù)作用，其潛在的保護(hù)機(jī)制依賴于HDL可以在ABCA1 (ATP-binding cassette transporter A1）與ABCG1 (ATP-binding cassette transporter G1）依賴機(jī)制下從外周組織中去除多余膽固醇[53].具體過程以充滿脂質(zhì)的巨噬細(xì)胞為例，Apo A-1在肝臟和腸內(nèi)以無脂形式合成，通過肝細(xì)胞ABCA1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白與磷脂和膽固醇迅速脂化，形成新生盤狀HDL.在外周組織中，新生的HDL顆粒通過巨噬細(xì)胞ABCA1和ABCG1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白吸收游離膽固醇，經(jīng)卵磷脂-膽固醇�；D(zhuǎn)移酶（lecithin cholesterol acetyltransferase,LCAT）酯化形成球形HDL3.成熟的HDL3粒子形成，可以轉(zhuǎn)化為HDL2被肝臟吸收，也可能被內(nèi)皮或肝脂肪酶修飾[52]（圖2），上述生理過程明確后經(jīng)進(jìn)一步的脂質(zhì)組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，血液HDL水平與心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)，這使得人們普遍接受HDL血清濃度有助于預(yù)防心血管疾病的理論.與這些發(fā)現(xiàn)相一致，許多提高循環(huán)HDL水平的治療方法一直是藥學(xué)研究的焦點.然而，很快研究者們發(fā)現(xiàn)僅僅增加循環(huán)中的HDL顆粒數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足以顯著治療心血管疾病，還應(yīng)注重提高加入循環(huán)中HDL的功能性，如HDL顆粒的大小和形態(tài)變化能力.納米盤的組成和物理化學(xué)參數(shù)可以很容易地進(jìn)行化學(xué)調(diào)節(jié)和操縱，通過反復(fù)實驗調(diào)整其尺寸、均勻性，使得清除膽固醇效率達(dá)到最佳狀態(tài)，從而能夠有效減少動物模型中動脈粥樣硬化改變，并已在治療心血管疾病的一些早期動物實驗中得到驗證[54].例如，在兔血管炎癥模型中，每日向血管中輸注嵌入二棕櫚�；�-磷脂酰膽堿（dipalmitoylphosphatidylcholine,DPPC）的納米盤制劑成功地抑制了中性粒細(xì)胞浸潤和黏附分子的表達(dá)，進(jìn)而減少炎癥和致動脈粥樣硬化的過程.將磷脂酰絲氨酸（phosphatidylserine,PS）嵌入納米盤對動脈粥樣硬化小鼠模型進(jìn)行輸注，檢測結(jié)果顯示血漿炎癥生物標(biāo)記IL-6與TNFα水平以及細(xì)胞間黏附分子水平均有降低，另一方面也反映出納米盤與PS特異性受體的相互作用可能間接有助于PS的抗炎作用.目前，利用ApoA-1及脂質(zhì)成分結(jié)合的納米盤在抗動脈硬化方向的應(yīng)用已經(jīng)取得了一些有代表性的研究成果（表1).Jomard等[53]報道的幾例最新研究顯示，負(fù)載他汀類藥物的納米盤可將辛伐他汀傳遞到動脈粥樣硬化斑塊以抑制炎癥.在Apo E-/小鼠動脈粥樣硬化模型體內(nèi)觀察到，由于他汀類藥物納米盤的抗炎作用，巨噬細(xì)胞的存活率降低，在一周高劑量治療后，使用gd標(biāo)記顆粒的NMR觀察到炎癥顯著減少，而3個月低劑量治療通過直接靶向斑塊巨噬細(xì)胞能夠抑制斑塊炎癥.在另一個例子中，血管活性心臟保護(hù)藥物丹參酮ⅡA (TanshinoneⅡA）納入圓盤狀納米盤中注射進(jìn)入動脈粥樣硬化新西蘭兔模型后，進(jìn)入體內(nèi)的盤狀納米盤被酶解重塑為球形納米盤，丹參酮ⅡA經(jīng)納米盤承載后能更加迅速地作用于動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)的泡沫細(xì)胞，表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗動脈粥樣硬化作用.這些結(jié)果表明使用納米盤結(jié)合降脂藥物的抗增生性治療策略為動脈粥樣硬化中的炎癥打開了一個新的治療窗口.

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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本文編號：3029705