膜蛋白功能廣泛,參與多種細(xì)胞活動(dòng),如細(xì)胞增殖分化、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、物質(zhì)運(yùn)輸?shù)?近年來(lái)一直是生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究熱點(diǎn)之一.膜蛋白天然構(gòu)象的穩(wěn)定是維持其生物活性的關(guān)鍵因素,新型納米材料納米盤技術(shù)采用兩親膜支架蛋白在水相中穩(wěn)定磷脂分子,進(jìn)而自組裝形成類似于天然磷脂雙分子層的盤狀結(jié)構(gòu),為膜蛋白的研究提供了理想平臺(tái).與傳統(tǒng)擬膜技術(shù)相比,納米盤具有可溶性強(qiáng)、穩(wěn)定性佳、尺寸可控、生物相容性高、半衰期長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn),同時(shí)可精準(zhǔn)設(shè)計(jì)選擇性靶向,應(yīng)用優(yōu)勢(shì)巨大.本文介紹了納米盤技術(shù)在膜蛋白結(jié)構(gòu)與功能研究中的應(yīng)用,并重點(diǎn)綜述其在臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的研究新進(jìn)展,如納米盤作為疏水性藥物和抗腫瘤靶向治療藥物的運(yùn)輸載體,具有載藥率高、藥物可控釋、靶向運(yùn)載能力等優(yōu)勢(shì),作為小分子蛋白質(zhì)的擬膜環(huán)境對(duì)目標(biāo)蛋白的親和固定性和作為高密度脂蛋白的有效補(bǔ)充在心血管疾病中清除膽固醇具有高效性和可控性等.綜上,納米盤技術(shù)能夠?yàn)槲磥?lái)膜蛋白相關(guān)研究以及其他臨床疾病的診斷與治療提供新方法與新思路. 

【文章來(lái)源】：生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展. 2020,47(12)北大核心

【文章頁(yè)數(shù)】：11 頁(yè)

【部分圖文】：

利用納米盤純化膜蛋白的兩種途徑

脂蛋白是血液中脂肪或膽固醇等脂溶性化合物的內(nèi)源性載體，具有明確的結(jié)構(gòu)和多種生物學(xué)功能，在脂質(zhì)代謝中起主導(dǎo)作用，因而在動(dòng)脈粥樣硬化病變的預(yù)防和逆轉(zhuǎn)中也有巨大的研究意義.HDL顆粒是最小的一組脂蛋白顆粒，主要具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的保護(hù)作用，其潛在的保護(hù)機(jī)制依賴于HDL可以在ABCA1 (ATP-binding cassette transporter A1）與ABCG1 (ATP-binding cassette transporter G1）依賴機(jī)制下從外周組織中去除多余膽固醇[53].具體過(guò)程以充滿脂質(zhì)的巨噬細(xì)胞為例，Apo A-1在肝臟和腸內(nèi)以無(wú)脂形式合成，通過(guò)肝細(xì)胞ABCA1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白與磷脂和膽固醇迅速脂化，形成新生盤狀HDL.在外周組織中，新生的HDL顆粒通過(guò)巨噬細(xì)胞ABCA1和ABCG1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白吸收游離膽固醇，經(jīng)卵磷脂-膽固醇�；D(zhuǎn)移酶（lecithin cholesterol acetyltransferase,LCAT）酯化形成球形HDL3.成熟的HDL3粒子形成，可以轉(zhuǎn)化為HDL2被肝臟吸收，也可能被內(nèi)皮或肝脂肪酶修飾[52]（圖2），上述生理過(guò)程明確后經(jīng)進(jìn)一步的脂質(zhì)組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，血液HDL水平與心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，這使得人們普遍接受HDL血清濃度有助于預(yù)防心血管疾病的理論.與這些發(fā)現(xiàn)相一致，許多提高循環(huán)HDL水平的治療方法一直是藥學(xué)研究的焦點(diǎn).然而，很快研究者們發(fā)現(xiàn)僅僅增加循環(huán)中的HDL顆粒數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足以顯著治療心血管疾病，還應(yīng)注重提高加入循環(huán)中HDL的功能性，如HDL顆粒的大小和形態(tài)變化能力.納米盤的組成和物理化學(xué)參數(shù)可以很容易地進(jìn)行化學(xué)調(diào)節(jié)和操縱，通過(guò)反復(fù)實(shí)驗(yàn)調(diào)整其尺寸、均勻性，使得清除膽固醇效率達(dá)到最佳狀態(tài)，從而能夠有效減少動(dòng)物模型中動(dòng)脈粥樣硬化改變，并已在治療心血管疾病的一些早期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到驗(yàn)證[54].例如，在兔血管炎癥模型中，每日向血管中輸注嵌入二棕櫚�；�-磷脂酰膽堿（dipalmitoylphosphatidylcholine,DPPC）的納米盤制劑成功地抑制了中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和黏附分子的表達(dá)，進(jìn)而減少炎癥和致動(dòng)脈粥樣硬化的過(guò)程.將磷脂酰絲氨酸（phosphatidylserine,PS）嵌入納米盤對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化小鼠模型進(jìn)行輸注，檢測(cè)結(jié)果顯示血漿炎癥生物標(biāo)記IL-6與TNFα水平以及細(xì)胞間黏附分子水平均有降低，另一方面也反映出納米盤與PS特異性受體的相互作用可能間接有助于PS的抗炎作用.目前，利用ApoA-1及脂質(zhì)成分結(jié)合的納米盤在抗動(dòng)脈硬化方向的應(yīng)用已經(jīng)取得了一些有代表性的研究成果（表1).Jomard等[53]報(bào)道的幾例最新研究顯示，負(fù)載他汀類藥物的納米盤可將辛伐他汀傳遞到動(dòng)脈粥樣硬化斑塊以抑制炎癥.在Apo E-/小鼠動(dòng)脈粥樣硬化模型體內(nèi)觀察到，由于他汀類藥物納米盤的抗炎作用，巨噬細(xì)胞的存活率降低，在一周高劑量治療后，使用gd標(biāo)記顆粒的NMR觀察到炎癥顯著減少，而3個(gè)月低劑量治療通過(guò)直接靶向斑塊巨噬細(xì)胞能夠抑制斑塊炎癥.在另一個(gè)例子中，血管活性心臟保護(hù)藥物丹參酮ⅡA (TanshinoneⅡA）納入圓盤狀納米盤中注射進(jìn)入動(dòng)脈粥樣硬化新西蘭兔模型后，進(jìn)入體內(nèi)的盤狀納米盤被酶解重塑為球形納米盤，丹參酮ⅡA經(jīng)納米盤承載后能更加迅速地作用于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)的泡沫細(xì)胞，表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用.這些結(jié)果表明使用納米盤結(jié)合降脂藥物的抗增生性治療策略為動(dòng)脈粥樣硬化中的炎癥打開了一個(gè)新的治療窗口.

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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