【摘要】：腫瘤是一種嚴(yán)重危害人類健康的致死性疾病,盡管臨床上已經(jīng)采用了包括手術(shù)治療、化療、放療以及光動力治療等多種方法治療腫瘤,但對腫瘤的治療效果仍不盡如人意。制備具有治療功能的多模態(tài)成像造影劑,已成為了目前生物醫(yī)學(xué)材料的研究熱點(diǎn)。通過光熱作用提高核酸運(yùn)輸效率和通過光熱療法治療腫瘤的文獻(xiàn)報(bào)道也在不斷增多。因此,使用具有光熱升溫功能的生物材料,制備光控核酸轉(zhuǎn)染制劑和多模態(tài)成像引導(dǎo)下的光熱治療制劑,并以此對腫瘤進(jìn)行診療具有重要的研究價(jià)值和應(yīng)用前景。本文采用具有良好生物安全性的光熱升溫功能材料,制備多種光熱升溫制劑,使其分別具有光熱升溫促進(jìn)核酸運(yùn)輸功能、超聲/光熱協(xié)同促進(jìn)核酸運(yùn)輸功能以及多模態(tài)成像引導(dǎo)下的可視化的光熱治療功能。由殼聚糖制備的核酸轉(zhuǎn)染載體的生物相容性比較好,可是其轉(zhuǎn)染效率比較低。普魯士藍(lán)為美國食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證的臨床使用的解毒藥物,其生物安全性較好,具有很好的光熱升溫功能。為了通過光熱升溫方法提高細(xì)胞膜的通透性以提高轉(zhuǎn)染效率,本文以殼聚糖為模板,制備了殼聚糖修飾普魯士藍(lán)納米粒子。通過對其表征和核酸轉(zhuǎn)染能力的研究,驗(yàn)證了殼聚糖修飾普魯士藍(lán)納米粒子在近紅外光照射下可以顯著增強(qiáng)基因運(yùn)輸能力,提高基因轉(zhuǎn)染效率。為了實(shí)現(xiàn)超聲/光熱協(xié)同促進(jìn)核酸運(yùn)輸,本文將殼聚糖修飾普魯士藍(lán)納米粒子與微泡相結(jié)合,制備了殼聚糖修飾普魯士藍(lán)納米粒子微泡。通過樣品表征并對其超聲成像能力、超聲定點(diǎn)靶向釋放效果以及超聲/光熱協(xié)同提高轉(zhuǎn)基因效率的效果進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)該微泡已經(jīng)成功制備,并可以實(shí)現(xiàn)超聲成像引導(dǎo)下的靶向釋放及超聲/光熱協(xié)同促進(jìn)核酸運(yùn)輸?shù)墓δ�。通過對四種細(xì)胞系毒副作用的檢測以及試驗(yàn)動物體重的變化和重要臟器的病理學(xué)檢查,本文證明了殼聚糖修飾普魯士藍(lán)納米粒子與殼聚糖修飾普魯士藍(lán)納米粒子微泡在試驗(yàn)劑量下并未出現(xiàn)顯著毒性,擁有良好的生物安全性,是具有很好應(yīng)用前景的轉(zhuǎn)基因載體。光熱升溫材料在吸收光能并轉(zhuǎn)化為熱量后,不僅可以提高細(xì)胞膜的通透性以提高基因轉(zhuǎn)染效率,還可以繼續(xù)升高溫度直接殺死腫瘤細(xì)胞,實(shí)現(xiàn)光熱治療的功能。本文選擇具有良好生物安全性并可進(jìn)行生物降解的聚乳酸材料,通過雙乳化-溶劑揮發(fā)法制備聚乳酸微泡以實(shí)現(xiàn)超聲造影功能。在制備聚乳酸微泡早期,形成初乳微泡的階段時,加入四氧化三鐵納米粒子,以實(shí)現(xiàn)磁靶向和核磁共振造影功能。制備聚乳酸微泡后,在微泡表面吸附上一層氧化石墨烯,以實(shí)現(xiàn)光聲成像和光熱治療功能。通過對氧化石墨烯磁性聚乳酸微泡進(jìn)行樣品表征和多模態(tài)成像試驗(yàn)、光熱治療效果試驗(yàn)和生物安全性檢測,證明了氧化石墨烯磁性聚乳酸微泡已成功制備,其具有核磁共振成像/超聲成像/光聲成像三模態(tài)成像和磁靶向引導(dǎo)下的光熱治療功能,具有良好的生物安全性,是一種具有臨床應(yīng)用潛力的多模態(tài)成像引導(dǎo)下的光熱治療制劑。為了實(shí)現(xiàn)生物組織的實(shí)時熒光成像,本文在制備初乳階段的超聲微泡時,加入了上轉(zhuǎn)換納米粒子;又為了實(shí)現(xiàn)光聲成像和光熱治療功能,在微泡表面通過靜電吸附作用吸附一層硫化銅納米粒子,由此制備了硫化銅上轉(zhuǎn)換納米粒子聚乳酸微泡。通過對微泡進(jìn)行樣品表征和功能檢測,驗(yàn)證其具有上轉(zhuǎn)換熒光成像/超聲成像/光聲成像三模態(tài)成像引導(dǎo)下的光熱治療功能,并具有良好的生物相容性,是一種很有發(fā)展前景的可視化治療腫瘤的多功能光熱治療劑。這幾種光熱升溫制劑的研制,為含有光熱材料的多模態(tài)造影劑的構(gòu)建,以及多模態(tài)成像引導(dǎo)治療腫瘤方法的進(jìn)一步發(fā)展提供了思路,并為新一代造影劑和更多治療手段的研發(fā)提供了借鑒和參考。
【學(xué)位授予單位】：哈爾濱工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R318.08;R730

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本文編號：2793032