發(fā)布時(shí)間：2020-05-12 04:50

【摘要】：系統(tǒng)生物學(xué)是系統(tǒng)性地研究一個(gè)生物系統(tǒng)中所有組成成分(基因、mRNA、蛋白質(zhì)等)的構(gòu)成以及在特定條件下這些組分間的相互關(guān)系,并分析它們?cè)谝欢〞r(shí)間內(nèi)的動(dòng)力學(xué)過(guò)程的交叉學(xué)科[1]。它為后基因組時(shí)代認(rèn)識(shí)生命復(fù)雜系統(tǒng)提供了全新的角度,是21世紀(jì)醫(yī)學(xué)和生物學(xué)發(fā)展的核心驅(qū)動(dòng)力。它的研究主要分為四個(gè)層次:系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的識(shí)別和研究、系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)特征分析、系統(tǒng)的控制方法和系統(tǒng)的設(shè)計(jì)方法[2]。它旨在把分子生物學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)所研究的孤立的在基因水平、蛋白水平相關(guān)的相互作用、代謝通路、調(diào)控過(guò)程等融合起來(lái),來(lái)揭示生命體整體的行為方式。系統(tǒng)生物學(xué)在醫(yī)藥領(lǐng)域、能源領(lǐng)域、工業(yè)生產(chǎn)領(lǐng)域、生態(tài)環(huán)境維護(hù)領(lǐng)域等有著廣泛的應(yīng)用。尤其是在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域,它對(duì)許多復(fù)雜疾病的研究發(fā)揮著不可替代的作用,如癌癥、艾滋病、心血管疾病等。本文正是運(yùn)用系統(tǒng)生物學(xué)的理念,進(jìn)行了幾類(lèi)生物分子網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)模型構(gòu)建與動(dòng)力學(xué)分析。本文的工作主要集中在以下三個(gè)方面(其中前兩個(gè)問(wèn)題是生物疾病領(lǐng)域,最后一個(gè)問(wèn)題是生態(tài)學(xué)領(lǐng)域):1)基于動(dòng)力學(xué)分岔理論研究急性髓系白血病(Acute Myeloid Leukemia,AML)干細(xì)胞模型的反饋調(diào)節(jié)問(wèn)題:在第二章中,我們主要通過(guò)分岔理論和數(shù)值模擬對(duì)所構(gòu)建的數(shù)學(xué)模型進(jìn)行動(dòng)力學(xué)分析。我們不僅在已有模型上增加了新的終產(chǎn)物抑制的負(fù)反饋調(diào)控機(jī)制,而且利用干細(xì)胞理論建模方法和概率方法,構(gòu)建了新的數(shù)學(xué)模型。最終通過(guò)分析該模型可知分化概率的弱負(fù)反饋有利于白血病的治愈。而隨著負(fù)反饋的增強(qiáng),白血病將難以治愈,甚至死亡。相反,對(duì)造血祖細(xì)胞分化速率的強(qiáng)負(fù)反饋可以壓制白血病。本章從分岔的視角來(lái)研究白血病的致病機(jī)理,該研究方法為其他疾病的研究提供了重要的研究手段。2)在第三章,我們主要研究了具有DNA損傷響應(yīng)的p53系統(tǒng)的時(shí)間療法問(wèn)題:p53是一種能夠協(xié)調(diào)對(duì)不同刺激的智能反應(yīng),并利用時(shí)間動(dòng)力系統(tǒng)選擇性激活下游靶標(biāo)基因,最終決定細(xì)胞命運(yùn)的信號(hào)分子。經(jīng)調(diào)查顯示腫瘤抑制因子p53是人類(lèi)癌癥中突變率最高的基因。然而,它是如何調(diào)節(jié)細(xì)胞命運(yùn)和控制細(xì)胞命運(yùn)的方向仍然是個(gè)難題。本文主要通過(guò)暫態(tài)脈沖藥物控制來(lái)研究p53系統(tǒng)的細(xì)胞命運(yùn)。我們的目標(biāo)是研究藥物劑量(一次需要添加多少劑量的藥物?),加藥的次數(shù)和用藥的時(shí)刻(什么時(shí)刻服用藥物較好?)對(duì)p53系統(tǒng)的影響。我們發(fā)現(xiàn)一定劑量的藥物確實(shí)可以改變p53系統(tǒng)的命運(yùn)。另外,與單劑量相比,藥物的多次使用不僅大大降低了劑量,而且可以更快地啟動(dòng)p53系統(tǒng)的修復(fù)機(jī)制。我們還發(fā)現(xiàn),在p53濃度的谷底服用藥物需要更大的藥物劑量才能使脈沖個(gè)數(shù)低于閾值。然而,如果我們?cè)诜逯禃r(shí)吃藥,劑量會(huì)大大減少。除此之外,我們還發(fā)現(xiàn)在不同的時(shí)間服用同樣劑量的藥物,最終的藥物效果會(huì)大大不同,這意味著服用藥物的時(shí)間尤為重要。所有這些結(jié)果在癌癥治療中都具有一定的現(xiàn)實(shí)意義。3)研究捕食系統(tǒng)的Bogdanov-Takens(B T)分支和triple-zero分支問(wèn)題:在第四章中,正如我們所知,關(guān)于內(nèi)部正平衡的自治泛函微分方程的B-T和triple-zero分支的結(jié)果很少。因?yàn)锽-T分支和triple-zero分支發(fā)生在系統(tǒng)的內(nèi)部正平衡點(diǎn),在推導(dǎo)系統(tǒng)的全局標(biāo)準(zhǔn)型時(shí),需研究對(duì)應(yīng)新系統(tǒng)的三重和四重零根分支。我們通過(guò)推廣和應(yīng)用文獻(xiàn)[3]和[4]中使用的方法來(lái)解決這些問(wèn)題。
【學(xué)位授予單位】：上海大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類(lèi)號(hào)】：R318;O157.5

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前4條

1 高宏生;;系統(tǒng)生物學(xué)[J];國(guó)外醫(yī)學(xué)(衛(wèi)生學(xué)分冊(cè));2007年06期

2 陳洛南;王勇;費(fèi)敏銳;劉曾榮;;從理工科視角探索系統(tǒng)生物學(xué)[J];科技導(dǎo)報(bào);2007年10期

3 石鐵流,李亦學(xué);系統(tǒng)生物學(xué)的現(xiàn)狀與展望[J];中國(guó)科學(xué)基金;2005年05期

4 陳竺;系統(tǒng)生物學(xué)——21世紀(jì)醫(yī)學(xué)和生物學(xué)發(fā)展的核心驅(qū)動(dòng)力[J];世界科學(xué);2005年03期

相關(guān)博士學(xué)位論文 前1條

1 周培培;生物分子網(wǎng)絡(luò)的建模與動(dòng)力學(xué)分析[D];上海大學(xué);2013年

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本文編號(hào)：2659689