【摘要】：炎癥小體作為固有免疫系統(tǒng)重要的組成部分,能夠介導(dǎo)機(jī)體對(duì)外源和內(nèi)源的刺激物產(chǎn)生的炎癥響應(yīng),在機(jī)體抵御病原體感染上扮演關(guān)鍵角色。在已發(fā)現(xiàn)的炎癥小體種類中,對(duì)NLRP3炎癥小體的研究最為廣泛。諸多研究表明納米材料也能夠引起炎癥小體的激活。NLRP3炎癥小體活化后招募并激活caspase-1,活化后的caspase-1能夠促進(jìn)IL-1β的剪切和成熟。NLRP3炎癥小體的激活同時(shí)能夠引起一種炎性細(xì)胞的程序性死亡,即細(xì)胞焦亡。四氧化三鐵納米材料是一種優(yōu)質(zhì)的磁性材料,其獨(dú)特的理化性質(zhì)使其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用。在對(duì)納米材料進(jìn)行開發(fā)應(yīng)用的同時(shí),它們的生物安全性也是我們需要考慮的關(guān)鍵因素之一。目前研究人員可以通過(guò)改變納米材料的長(zhǎng)度,大小,表面修飾等因素來(lái)獲得效果好且生物相容性高的納米材料。近期研究表明四氧化三鐵納米材料能夠在細(xì)胞水平以及動(dòng)物水平引起炎癥小體的激活,最終釋放炎癥因子。然而四氧化三鐵納米材料的形貌對(duì)于炎癥小體激活的影響目前尚無(wú)人報(bào)道。在本項(xiàng)研究中,我們通過(guò)精確控制反應(yīng)條件,合成出了八角形,片層形,立方體形和球形四種形貌迥異的四氧化三鐵納米材料,它們具有近乎一致的縱橫比和表面電荷,因此給我們提供了優(yōu)質(zhì)的條件研究形貌對(duì)于納米材料激活炎癥小體的影響。我們發(fā)現(xiàn)形貌是調(diào)控四氧化三鐵納米材料引起的炎癥小體激活的關(guān)鍵因素,不同形貌的材料引起的炎癥反應(yīng)具有顯著差異,其中八角形和片層形較立方體形和球形的四氧化三鐵納米材料引起較強(qiáng)的炎癥小體激活。進(jìn)一步研究顯示出不同形貌的四氧化三鐵納米材料引起的炎癥小體激活的能力與它們所引起的活性氧生成,溶酶體損傷和鉀離子泄漏程度相一致,這三種經(jīng)典途徑是已知的納米材料激活炎癥小體的主要機(jī)制。最后,我們揭示出四氧化三鐵納米材料引起的炎癥反應(yīng)部分依賴于NLRP3炎癥小體,提示了我們還有NLRP3之外的其他炎癥小體參與到四氧化三鐵納米材料引起的IL-1β和細(xì)胞焦亡過(guò)程當(dāng)中。四氧化三鐵納米材料具有不可估量的應(yīng)用前景,開發(fā)生物相容性高的納米材料迫在眉睫,因此需要對(duì)納米材料進(jìn)行生物安全性的評(píng)估。本研究首次提出四氧化三鐵納米材料的形貌對(duì)其安全性的影響,并且對(duì)設(shè)計(jì)出能夠應(yīng)用于體內(nèi)的四氧化三鐵納米材料具有較高的指導(dǎo)意義。
【圖文】：

圖１．１不同類別的ＴＬＲｓ與ＰＡＭＰｓ的識(shí)別作用圖示逡逑在ＴＬＲｓ之外，ＮＬＲｓ，邋ＡＬＲｓ可以組成炎癥小體，這是和ＴＬＲｓ不同的地方。逡逑ＮＬＲｓ主要包含ＮＬＲＰｌｂ，邋ＮＬＲＰ３，邋ＮＬＲＣ４幾種炎癥小體。這些炎癥小體中，研逡逑宄最為透徹也最為廣泛的是ＮＬＲＰ３炎癥小體，它可以被多種刺激物激活，并產(chǎn)逡逑生炎癥反應(yīng)。而與之不同的是，ＮＬＲＰｌｂ炎癥小體主要被炭疽桿菌毒素（Ａｎｔｈｒａｘ逡逑ｌｅｔｈａｌ邋ｔｏｘｉｎ）激活，ＮＬＲＣ４邋主要被邋ＩＩＩ邋型細(xì)菌分泌系統(tǒng)（Ｂａｃｔｅｒｉａ邋ｔｙｐｅ邋ＩＩＩ邋ｓｅｒｅｃｔｉｏｎ逡逑ｓｙｓｔｅｍ，邋Ｔ３ＳＳ）激活。ＡＬＲｓ主要指的是ＡＩＭ２炎癥小體，它可以被細(xì)胞質(zhì)中的細(xì)逡逑菌或者雙鏈的ＤＮＡ激活９。逡逑１．邋１．邋２炎癥小體概述逡逑１．１．２．１炎癥小體的定義逡逑癥小是一多的合，它ｃａｓａｓｅ－１

成孔蛋白ＧＳＤＭＤ邋（ＧａｓｄｅｒｍｉｎＤ）的成熟，該蛋白發(fā)生剪切，并釋放有活性的Ｎ逡逑端片段，進(jìn)而產(chǎn)生一種炎性細(xì)胞死亡的程序性死亡，即細(xì)胞焦亡（Ｐｙｒｏｐｔｏｓｉｓ）１２。逡逑如圖１．２展示了幾種主要的炎癥小體的結(jié)構(gòu)１３。逡逑ＮＬＲＰ１邋ｉｎｆｉａｍｍａｓｏｍｅ逡逑ＮＬＲＰ１邋＾ＪＰＹＰ邋ｊ邐邋ＮＡＣＨＴ邋邐邋ＢＥ５Ｓ＾ｈ＂＇ｓ＼逡逑：ＣＡＢ0］邐「＾逡逑ＣＡＳＰ１邋；邋Ｃ＾Ｏ邋ｋ逡逑ＮＬＲＰ３邋ｉｎｆｉａｍｍａｓｏｍｅ逡逑ＮＬＲＰ３邋＞￡ｍ邋ｊ邐邋ＮＡＣＨＴ邋＿邐逡逑ＣＡＲＯ邋ｊ—＾逡逑ＣＡＳＰ１邋’邋ＣＡＲＤ邐…－Ｊ—邋ｐｉｏ逡逑ｆＰＡＦ邋ｉｎｆｉａｍｍａｓｏｍｅ逡逑ＩＰＡＦ邋ＣＡＲＰ邋｝邋邐邋ＮＡＣＨＴ邋邐逡逑ＣＡＳＰ１邋＂ＣＡＲＤ邋ｋ逡逑ＡＳＣ？逡逑ＮＡ�。�？逡逑ＡＩＭ２邋ｉｎｆｉａｍｍａｓｏｍｅ逡逑ＡＩＭ２邐ＰＹＤ逡逑ＡＳＣ邐Ｆｎｒｏ逡逑ｒ邋ＣＡＲＯ￣＂｝－＾逡逑圖１．２幾種關(guān)鍵的炎癥小體復(fù)合物結(jié)構(gòu)示意圖逡逑１．邋１．２．邋２邋ＮＬＲＰ１炎癥小體逡逑ＮＬＲＰ１炎癥小體是最先被發(fā)現(xiàn)的炎癥小體成員，它只能被很有限的幾種刺逡逑激物激活，比如炭疽桿菌毒素，弓形體原蟲以及胞壁肽二酰。人類的ＮＬＲＰ１基逡逑因編碼了一個(gè)Ｎ端的ＣＡＲＤ結(jié)構(gòu)域，，中央的ＮＡＣＨＴ，邋ＬＲＲ，邋ＦＩＩＮＤ結(jié)構(gòu)域以及逡逑Ｃ端的ＣＡＲＤ結(jié)構(gòu)域，這種結(jié)構(gòu)布局是ＮＬＲＰ１炎癥小體獨(dú)有的１４。但是在小鼠逡逑體內(nèi)的ＮＬＲＰｌｂ是沒(méi)有ＰＹＤ結(jié)構(gòu)域的，因此目前尚不確定ＡＳＣ對(duì)于ＮＬＲＰｌｂ的逡逑激活是否必要，或者是否需要與其他的ＮＡＬＰ的參與來(lái)激活Ｃａｓｐａｓｅ。另一方面，逡逑３逡逑
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R318.08

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1 王丹;劉傳勇;龍s

本文編號(hào)：2658499