【摘要】：作為對(duì)人類健康的巨大威脅之一,癌癥每年導(dǎo)致數(shù)百萬(wàn)人的死亡。因此精準(zhǔn)的癌癥治療就顯得尤為重要。隨著納米科學(xué)的快速發(fā)展,納米材料在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用得到了人們廣泛的關(guān)注。納米醫(yī)學(xué)為精準(zhǔn)的癌癥診斷治療提供了全新的策略,有助于提高臨床治療效率,降低毒副作用。由于具有結(jié)構(gòu)多樣,物理化學(xué)性質(zhì)可調(diào)節(jié),和易于功能化修飾等特點(diǎn),納米材料可以作為藥物載體、成像造影劑和治療試劑等應(yīng)用于癌癥的診斷與治療研究中。成像作為一種可視化手段,對(duì)于癌癥的早期診斷和引導(dǎo)治療具有非常重要的意義。每一種成像模式都有自己獨(dú)特的優(yōu)勢(shì),但也存在著固有缺陷;另外單一的治療手段很難取得理想的治療效果。多功能納米材料的構(gòu)建為診療一體化探針和多模式成像下的協(xié)同治療納米平臺(tái)的設(shè)計(jì)提供了新思路,從而可以提高診斷治療的精準(zhǔn)性。對(duì)于癌癥治療,與傳統(tǒng)療法相比,光療法因?yàn)橐怨膺@樣一種可以被輕易操控的外界刺激作為激發(fā)源,大大提高了治療的選擇性。但成像深度、生物體自發(fā)熒光和光敏劑非特異性激活的光毒性問(wèn)題仍嚴(yán)重制約著其在癌癥精準(zhǔn)診斷治療的臨床應(yīng)用。刺激響應(yīng)體系的發(fā)展為這一問(wèn)題提供了很好的解決思路。腫瘤組織有著異于正常組織的微環(huán)境,設(shè)計(jì)能夠響應(yīng)腫瘤微環(huán)境內(nèi)在刺激的智能納米材料,從而產(chǎn)生可激活的成像信號(hào)/有效載荷的腫瘤內(nèi)釋放可用于增強(qiáng)成像對(duì)比度或治療功效,進(jìn)行精準(zhǔn)的診斷治療。因此,在本論文中我們主要致力于設(shè)計(jì)合成刺激響應(yīng)型診療一體化納米探針,并對(duì)其在癌癥診斷治療方面的應(yīng)用進(jìn)行了研究。結(jié)果表明該納米探針能夠?qū)δ[瘤標(biāo)記物基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP2)特異性響應(yīng),進(jìn)行可激活的熒光成像點(diǎn)亮癌細(xì)胞,精準(zhǔn)定位腫瘤,并進(jìn)一步進(jìn)行高選擇性的光動(dòng)力學(xué)治療(PDT),光熱療(PTT)以及可控藥物釋放的化療,從而實(shí)現(xiàn)熒光成像指導(dǎo)的精準(zhǔn)靶向協(xié)同治療。本論文主要分為以下三個(gè)部分:第一章:簡(jiǎn)要介紹了納米材料在癌癥診斷與治療中的應(yīng)用。第二章:可激活智能納米探針用于內(nèi)源性MMP2酶的靈敏檢測(cè)和熒光成像指導(dǎo)下的協(xié)同光治療:通過(guò)MMP2底物肽將光敏劑分子焦脫鎂葉綠酸-a(PPa)連接到金納米棒(AuNRs)表面,設(shè)計(jì)合成了MMP2可激活的診療一體化納米探針,可用于激活靶向成像和高選擇PDT。光敏劑在正常組織循環(huán)期間基于熒光共振能量轉(zhuǎn)移(FRET)效應(yīng)處于抑制狀態(tài),當(dāng)納米探針到達(dá)腫瘤部位時(shí)可以被過(guò)表達(dá)的MMP2激活,恢復(fù)PPa的熒光,并產(chǎn)生~1O_2,從而進(jìn)行選擇性PDT。恢復(fù)的光敏劑熒光不僅可用于定量檢測(cè)MMP2,并點(diǎn)亮癌細(xì)胞,進(jìn)一步指導(dǎo)協(xié)同的PDT/PTT治療用于高效和特異性殺死癌細(xì)胞。該納米探針具有很好的體內(nèi)腫瘤定位和治療的應(yīng)用潛力,為腫瘤微環(huán)境刺激響應(yīng)診療一體化納米探針的設(shè)計(jì)提供了新思路。第三章:MMP2酶響應(yīng)的納米探針用于可激活熒光成像指導(dǎo)的在同一束光下局部三模式協(xié)同治療:我們?cè)O(shè)計(jì)了由中空金納米球(HAuNs)、光敏劑分子(PPa),MMP2底物肽連接橋和化療藥物(DOX)組成的智能診斷治療納米探針。HAuNs作為淬滅劑可以通過(guò)FRET效應(yīng)抑制PPa的熒光和~1O_2生成,避免循環(huán)過(guò)程中對(duì)正常組織的光毒性。同時(shí),由于MMP2觸發(fā)肽斷裂,PPa可以在腫瘤部位被有效激活,用于選擇性熒光成像和PDT。另外,HAuNs可以在光激發(fā)下,基于等離子體共振吸收產(chǎn)生光熱效應(yīng),從而進(jìn)行PTT治療。通過(guò)調(diào)節(jié)HAuNs壁的厚度可以實(shí)現(xiàn)單束光照射下腫瘤組織處激活的PDT,PTT和受控DOX釋放的協(xié)同治療。重要的是,恢復(fù)的熒光可用于檢測(cè)MMP2,在體內(nèi)定位腫瘤,進(jìn)一步指導(dǎo)局部三聯(lián)療法(PDT/PTT/化療)。在可激活熒光的指導(dǎo)下,局部三聯(lián)療法取得了最佳的治療效果,顯著降低了PPa和DOX的非特異性毒性。這部分內(nèi)容在活體實(shí)驗(yàn)中得到了驗(yàn)證。該研究為未來(lái)癌癥的精準(zhǔn)診斷治療的發(fā)展提供了新思路。
【圖文】：

并指導(dǎo)進(jìn)一步的治療。癌癥組織具有許多不同于正常組織的特性，如何選用合適的造影劑對(duì)癌組織進(jìn)行高分辨定位對(duì)于癌癥的診斷與治療具有非常重要的意義。而且納米粒子可以被設(shè)計(jì)成具有不同的對(duì)比度。因此對(duì)于此應(yīng)用，材料開(kāi)發(fā)是至關(guān)重要的，可以將納米材料設(shè)計(jì)為能夠定位在特定的病變組織并具有高對(duì)比度來(lái)進(jìn)行癌癥診斷[15-16]。1.3.1 成像模式在過(guò)去的 5-10 年內(nèi)，隨著一系列令人眼花繚亂的新型納米材料被研發(fā)，新型體內(nèi)成像模式隨之發(fā)生了爆炸性增長(zhǎng)。這些納米材料正在推動(dòng)成像在生物體內(nèi)的全新應(yīng)用，比如利用納米級(jí)金屬粒子散射光的能力在光學(xué)相干層析成像(OCT)中的對(duì)比應(yīng)用。用納米材料成像而不是傳統(tǒng)的成像方法可以提供對(duì)成像試劑輸送的智能控制，有助于大大提高診斷靈敏度和特異性。與成像科學(xué)家密切合作的化學(xué)家在開(kāi)發(fā)這些新型材料來(lái)解決診斷成像面臨的一些關(guān)鍵問(wèn)題中發(fā)揮了重要作用。眾多具有良好磁學(xué)性質(zhì)，光學(xué)性質(zhì)，聲學(xué)和原子核性質(zhì)的納米材料被用于活體成像研究[17]（圖 1-2）。

-自旋弛豫時(shí)間（T2 權(quán)重成像）以創(chuàng)造成像對(duì)比。它提供良好的空間分5-100μm），用于肝臟和胃腸成像可以來(lái)診斷和評(píng)價(jià)疾病的不同階段[20]。算機(jī)斷層掃描（CT）是使用計(jì)算機(jī)處理的 X 射線掃描來(lái)產(chǎn)生層析成像身體特定區(qū)域的圖像。這些橫截面圖像被廣泛用于醫(yī)學(xué)的診斷和治療。射線在身體不同部位的吸收和衰減中的差異，可以實(shí)現(xiàn)人體結(jié)構(gòu)解剖可得高對(duì)比度的血管圖像。固有的軟組織內(nèi) CT 造影劑因其太小而無(wú)法被到，造影劑需要被送到目標(biāo)組織使用CT成像對(duì)組織進(jìn)行有效檢測(cè)。通常量（高 Z）元素由于其強(qiáng) X 射線吸收可以作為良好的 CT 造影劑[21]。每式都具有各自的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)和固有局限性（圖 1-3）。隨著近年來(lái)人們對(duì)發(fā)技術(shù)”的興趣日益濃厚,結(jié)合多種醫(yī)學(xué)成像提供相互補(bǔ)充信息的技術(shù)激勵(lì)發(fā)多功能納米粒子。因此眾多研究組正在開(kāi)發(fā)含有多種造影劑可同時(shí)使像方式的納米粒子。此外，這些納米粒子作為基礎(chǔ)造影劑也可以攜帶各向劑，例如用于靶向特定疾病標(biāo)志物/位點(diǎn)的抗體。這些有針對(duì)性的納臺(tái)將提高醫(yī)學(xué)成像技術(shù)的靈敏度和選擇性，提供更多的信息用于早期更診斷[22-23]。
【學(xué)位授予單位】：蘭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R318;TB383.1

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本文編號(hào)：2631668