【摘要】：心血管疾病已經(jīng)成為世界上致死率和發(fā)病率最高的疾病之一,目前全球有超過30%的患者因心血管疾病而死亡。人工血管介入治療和血管搭橋手術(shù)是如今臨床上普遍使用的治療手段。由于血管狹窄嚴(yán)重或血管病變,在許多情況下不適合支架植入,血管搭橋手術(shù)常常受到自體血管來源不足的限制。隨著組織工程的發(fā)展,人工血管已經(jīng)成為研究的熱點。目前,已經(jīng)有商品化的大口徑人工血管應(yīng)用于臨床治療,且移植后長期通暢率較高；但是由于容易堵塞或內(nèi)膜增生,還沒有理想的小口徑人工血管(6mm)可應(yīng)用于臨床治療。本論文采用原位誘導(dǎo)人工血管在體內(nèi)快速內(nèi)皮化的思路,以期解決小口徑人工血管長期通暢性問題,并結(jié)合血管材料的結(jié)構(gòu)設(shè)計,促進(jìn)血管體內(nèi)重構(gòu)過程,為構(gòu)建理想的小口徑人工血管奠定基礎(chǔ)。 研究證明,聚己內(nèi)酯(PCL)由于生物惰性和較慢的降解速度限制了其作為人工血管材料的應(yīng)用,而含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)的多肽的修飾可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞(EC)的遷移、粘附和增殖。因此,本文發(fā)明了多種方法在PCL支架表面修飾RGD多肽。首先,通過引入2-氰基苯并噻唑(CBT)和D-半胱氨酸的縮合反應(yīng)成功地在PCL支架表面共價修飾了RGD多肽衍生物,這是一種新的化學(xué)選擇性連接作用,反應(yīng)條件溫和、收率高、無需催化劑,具有良好的生物相容性。研究結(jié)果證明這種方法是安全而便捷的,可有效改善PCL支架表面的親水性和細(xì)胞相容性。 再則,創(chuàng)新性地發(fā)展了一種可以在生理條件下進(jìn)行的溫和的表面涂覆技術(shù),利用“表面誘導(dǎo)自組裝”在PCL支架材料表面修飾Nap-FFGRGD多肽,該兩親性多肽分子可在疏水纖維表面自組裝,形成穩(wěn)定的生物活性涂層。修飾后的PCL支架在體外可抑制血小板聚集,促進(jìn)EC的粘附、鋪展和增殖。在植入兔頸動脈后,該多肽的修飾改善了PCL人工血管的通暢性,抑制了血栓基質(zhì)的沉積,同時顯著促進(jìn)了內(nèi)皮化進(jìn)程和平滑肌再生。此外,通過對Nap-FFGRGD分子抑制血小板聚集機(jī)理的研究,作者證明了Nap-FFG可能是通過某種未知的配體-受體相互作用與血小板結(jié)合,并在血小板周圍自組裝形成納米纖維,通過靜電排斥作用抑制血小板聚集。因此,凝膠分子Nap-FFGRGD在PCL支架表面的修飾能夠同時實現(xiàn)原位誘導(dǎo)人工血管在體內(nèi)的抗凝血功能和快速內(nèi)皮化。 但是修飾后的支架材料由于電紡纖維間較小的孔徑限制了細(xì)胞浸潤和微血管新生,不利于人工血管的長期重構(gòu)。為此,本文結(jié)合電噴聚氧化乙烯(PEO)和電紡PCL技術(shù)制備了三層復(fù)合人工血管,中層為致孔層,孔徑大約40-50μm。兔頸動脈移植結(jié)果表明三層PCL支架這種微米級孔和納米纖維結(jié)合的結(jié)構(gòu)顯著促進(jìn)了細(xì)胞浸潤和微血管新生,有效改善了支架材料的降解、內(nèi)皮化進(jìn)程和平滑肌再生。此外,單核/巨噬細(xì)胞在人工血管重構(gòu)過程中也發(fā)揮了重要的旁分泌作用。結(jié)果證明這是一種可應(yīng)用于構(gòu)建小口徑人工血管的良好結(jié)構(gòu)。 將構(gòu)建的RGD修飾的人工血管應(yīng)用于2型糖尿病大鼠體內(nèi)移植研究。雖然該血管材料在正常大鼠體內(nèi)再生效果良好,但是在2型糖尿病大鼠體內(nèi)的重構(gòu)明顯變差,表現(xiàn)在血小板粘附增多,內(nèi)皮化進(jìn)程變緩,并伴有早期鈣化和慢性炎癥反應(yīng)等方面。因此發(fā)展一種更好的小口徑人工血管以改善其在糖尿病患者體內(nèi)的再生是十分必要的,作者認(rèn)為動物疾病模型是可以用于后續(xù)評價小口徑人工血管體內(nèi)表現(xiàn)的一種重要模型。 此外,本文創(chuàng)新性地合成了一氧化氮(NO)小分子水凝膠,具有酶控緩釋NO的性質(zhì)。NO的釋放速率是恒定的,并且可以通過改變p-半乳糖苷酶的濃度進(jìn)行調(diào)節(jié)。利用這種水凝膠對小鼠急性皮膚損傷治療7天后顯著促進(jìn)了血管新生和傷口愈合。這種具有酶控緩釋NO功能的新型小分子水凝膠在再生醫(yī)學(xué)和組織工程領(lǐng)域?qū)碛芯薮蟮膽?yīng)用前景。 綜上所述,本論文從多肽修飾和結(jié)構(gòu)設(shè)計兩方面對小口徑人工血管的構(gòu)建進(jìn)行了深入研究,構(gòu)建了原位誘導(dǎo)體內(nèi)重構(gòu)的小口徑人工血管,為制備理想的可臨床應(yīng)用的人工血管奠定了一定的基礎(chǔ)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南開大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R318.11

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本文編號：2329266