【摘要】：人工關(guān)節(jié)置換術(shù)作為治療嚴(yán)重關(guān)節(jié)炎的有效外科手術(shù)，已經(jīng)越來越普及。隨著人群的老齡化，關(guān)節(jié)置換手術(shù)大約以每年5%的速度逐漸的增加。而且隨著人群期望壽命的增加，非骨水泥假體越來越多的被應(yīng)用于這些患者。隨之而來就出現(xiàn)了一個(gè)大問題，即越來越多的患者需要進(jìn)行至少一次的翻修手術(shù)。假體無菌性松動(dòng)大約占翻修病例的75%。為了進(jìn)一步研究假體無菌性松動(dòng)的機(jī)制，并試圖尋找相關(guān)預(yù)防和治療措施，一個(gè)能夠緊密模擬臨床假體周圍病理生理環(huán)境的動(dòng)物模型至關(guān)重要。目前報(bào)道的假體無菌性松動(dòng)動(dòng)物模型有air pouch模型和顱骨骨溶解模型，這兩種模型的優(yōu)點(diǎn)是造模簡(jiǎn)單，周期短，實(shí)驗(yàn)結(jié)果較為穩(wěn)定，實(shí)驗(yàn)成本低；骨收集室(bone harvestchamber，BHC)模型，優(yōu)點(diǎn)是造模簡(jiǎn)單，可反復(fù)取材；以及關(guān)節(jié)置換模型等。然而，前三種模型都與臨床上真正的假體無菌性松動(dòng)環(huán)境和作用機(jī)理相差甚遠(yuǎn)，因?yàn)槿鄙倭藱C(jī)械負(fù)荷和關(guān)節(jié)內(nèi)壓力的刺激。而向假體周圍或關(guān)節(jié)腔注射顆粒可以最大限度的模擬臨床上假體周圍的環(huán)境。 因此，本實(shí)驗(yàn)試圖通過建立一種更為有效、更接近臨床松動(dòng)假體周圍環(huán)境的動(dòng)物模型來模擬假體無菌性松動(dòng)的生理病理過程，并與其他造模方法作比較，從而進(jìn)一步探討無菌性松動(dòng)的機(jī)理。 在成功建立動(dòng)物模型之后，我們制備了一種阿侖膦酸鈉-羥基磷灰石(alendronate-hydroxyapatite，ALN-HA)復(fù)合涂層，試圖通過此藥物復(fù)合涂層來提高假體的初始穩(wěn)定性，并抑制假體周圍的高骨更新率，同時(shí)對(duì)其效能進(jìn)行廣泛評(píng)估。 進(jìn)一步，我們制備了兩種類型的二膦酸鹽(bisphosphonates，BP)-HA復(fù)合涂層，分別使用的是高骨礦親和性(mineral-binding affinity)的ALN和低骨礦親和性的利塞膦酸鈉(risedronate，RIS)，并研究這兩種類型的復(fù)合涂層對(duì)于假體周圍骨質(zhì)和全身其他部位骨質(zhì)的影響。進(jìn)一步探討B(tài)P-HA復(fù)合涂層抑制高骨更新率的機(jī)制和適用范圍，以便今后為不同骨更新率狀況的患者進(jìn)行個(gè)體化假體表面涂層處理。 目前需要研究和解決的問題是： 1.缺少一種更為有效的、更加接近臨床松動(dòng)假體周圍環(huán)境的動(dòng)物模型。 2.能否使用更少數(shù)量的顆粒來成功誘導(dǎo)假體無菌性松動(dòng)。 3.多因素相互協(xié)同作用在顆粒誘導(dǎo)假體無菌性松動(dòng)過程中的重要作用沒有得到實(shí)驗(yàn)的充分論證。 4.不同造模方法是否具有效果差異，是否是通過同樣的機(jī)制誘導(dǎo)假體無菌性松動(dòng)。 5.顆粒刺激對(duì)于骨合成代謝的影響。 6. BP-HA復(fù)合涂層是否能夠有效抑制假體周圍高骨更新率。 7. BPs抑制顆粒誘導(dǎo)假體無菌性松動(dòng)的機(jī)制。 8.低劑量BPs對(duì)于假體周圍骨生成是否具有抑制作用。 9. ALN-HA復(fù)合涂層的藥物釋放特性是否能滿足臨床要求。 10.不同骨礦親和性的BPs復(fù)合HA涂層對(duì)于假體周圍局部和全身其他部位骨質(zhì)骨更新的影響是否相同。因此，本實(shí)驗(yàn)首先通過同時(shí)向假體周圍和膝關(guān)節(jié)腔單次注射UHMWPE顆粒誘導(dǎo)假體周圍高骨更新率，進(jìn)而模擬臨床假體無菌性松動(dòng)的局部病理環(huán)境，建立顆粒誘導(dǎo)的假體無菌性松動(dòng)動(dòng)物模型。進(jìn)而在此模型基礎(chǔ)上，進(jìn)一步研究BPs復(fù)合HA涂層假體對(duì)于假體松動(dòng)的抑制作用和相關(guān)機(jī)制。 運(yùn)用的檢測(cè)內(nèi)容如下： 1．X線測(cè)量 動(dòng)物處死后即刻拍攝脛骨正側(cè)位X線，以確定假體安放于正確位置。 2．關(guān)節(jié)內(nèi)壓力(intra-articular pressure，IAP)測(cè)量 通過在不同時(shí)間點(diǎn)測(cè)量術(shù)側(cè)膝關(guān)節(jié)內(nèi)壓力，繪制壓力-時(shí)間曲線，通過關(guān)節(jié)內(nèi)壓力的變化評(píng)估慢性炎癥反應(yīng)和骨-假體界面整合的程度。 3．組織學(xué)測(cè)量 滑膜：膝關(guān)節(jié)滑膜組織HE染色，分別用普通光鏡和偏振光鏡觀察，評(píng)估慢性炎癥反應(yīng)和顆粒浸潤(rùn)程度。骨-假體界面：通過計(jì)算骨-假體接觸率和界面的改良麗春紅三色染色切片，評(píng)估骨-假體界面的整合程度以及顆粒的位置。 4．骨組織形態(tài)學(xué)測(cè)量 動(dòng)態(tài)骨組織形態(tài)學(xué)：進(jìn)行四環(huán)素?zé)晒怆p標(biāo)記，分別通過熒光切片和甲苯胺藍(lán)染色切片來計(jì)算以下動(dòng)態(tài)骨組織形態(tài)學(xué)參數(shù)：類骨質(zhì)表面(osteoidsurface，OS/BS)、骨形成速率(bone formation rate，BFR/BV)和骨礦沉積率(mineral apposition rate，MAR)。 靜態(tài)骨組織形態(tài)學(xué)：通過micro-CT測(cè)量以下靜態(tài)骨組織形態(tài)學(xué)參數(shù)：骨體積分?jǐn)?shù)(bone volume fraction，BV/TV)、骨小梁厚度(trabecular thickness，Tb.Th)、骨小梁數(shù)量(trabecular number，Tb.N)、骨小梁分離度(trabecularsepration，Tb.Sp)和結(jié)構(gòu)模型指數(shù)(structure model index，SMI)。 5．骨礦化 通過Von Kossa染色切片來計(jì)算骨皮質(zhì)處的鈣鹽沉積島平均面積和鈣鹽沉積島面積分?jǐn)?shù)。通過micro-CT測(cè)量松質(zhì)骨的骨密度(bone mineraldensity，BMD)。 6．生物力學(xué)測(cè)量 通過假體頂出實(shí)驗(yàn)描繪負(fù)荷-位移曲線，并根據(jù)曲線計(jì)算最大頂出力(maximum force，MF)、表觀抗剪強(qiáng)度(apparent shear stiffness，ASS)和總能量吸收值(total energy absorption，TEA)。 7．掃描電鏡 分別在普通模式和背散射模式下觀測(cè)。在普通模式下觀察骨-假體界面的整合，在背散射模式下測(cè)量距離假體表面0-100μm，100-200μm，200-500μm和500-800μm處的礦化骨體積分?jǐn)?shù)(mineralized bone area fraction，M.BAF)，輔助評(píng)估骨礦化能力。 8．細(xì)胞因子測(cè)定 促炎細(xì)胞因子：測(cè)量血清或關(guān)節(jié)液中的腫瘤壞死因子α (tumor necrosisfactor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素1β (interleukin-1β，IL-1β)、IL-6和基質(zhì)金屬蛋白酶1(matrix metalloproteinases-1，MMP-1)，，評(píng)估慢性炎癥反應(yīng)程度。 骨更新標(biāo)志因子：測(cè)量血清或關(guān)節(jié)液中的骨保護(hù)素(osteoprotegerin，OPG)、核因子受體激活劑配體(receptor activator of NF-κB ligand，RANKL)、骨特異性堿性磷酸酶(bone-specific alkphase，B-ALP)和抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate-resistant acid phosphatase，TRACP-5b)，評(píng)估骨更新水平。 9．阿侖膦酸鈉體外釋放周期通過繪制ALN體外釋放曲線，評(píng)估此復(fù)合涂層假體的藥物緩釋能力。 我們得出了以下結(jié)論： 1.顆粒刺激對(duì)于假體穩(wěn)定性的影響包括顆粒在骨-假體界面的浸潤(rùn)、促炎細(xì)胞因子的釋放、關(guān)節(jié)內(nèi)壓力升高、炎性界膜形成、慢性炎癥反應(yīng)、骨顯微結(jié)構(gòu)的破壞、骨更新率升高、骨礦化受到抑制和膠原代謝異常等病理過程。 2.假體周圍和關(guān)節(jié)內(nèi)同時(shí)注射顆�？梢栽谠缙诖龠M(jìn)骨溶解相關(guān)因子之間的相互作用，使得僅用107顆粒就能成功誘導(dǎo)假體周圍高骨更新率，進(jìn)而模擬臨床假體無菌性松動(dòng)的局部病理環(huán)境。 3.證實(shí)了顆粒刺激、關(guān)節(jié)內(nèi)壓力升高、機(jī)械負(fù)荷和促炎細(xì)胞因子之間的相互作用在假體無菌性松動(dòng)過程中起到重要作用。 4.顆粒能夠自由的遷移是維持假體周圍的慢性炎癥反應(yīng)和高骨更新率的關(guān)鍵。 5.假體無菌性松動(dòng)不單單是一個(gè)破骨性骨吸收過程，同時(shí)也是骨生成和骨吸收平衡的破壞。 6.局部釋放的BPs通過抑制假體周圍過高的骨更新率而改善假體周圍的骨質(zhì)和骨量，促進(jìn)骨-假體界面的整合封閉，阻止顆粒的遷移，抑制假體周圍的慢性炎癥反應(yīng)。 7. HA涂層復(fù)合低劑量BPs在抑制假體周圍骨吸收的同時(shí)，對(duì)于假體周圍骨生成沒有抑制作用。 8. ALN從ALN-HA復(fù)合涂層上釋放是一個(gè)前期快速大量釋放、后期緩慢少量持續(xù)釋放的雙相過程，此釋放特性有利于骨-假體界面的早期整合以及假體周圍持續(xù)低劑量藥物濃度的維持。 9. ALN-HA復(fù)合涂層在體外可維持至少12周假體周圍藥物濃度在0.6μM以上。理論上此類復(fù)合涂層具有自我調(diào)節(jié)功能，可滿足長(zhǎng)期體內(nèi)緩釋的需求。 10.不同骨礦親和性的BPs具有不同的擴(kuò)散能力，這也是高骨礦親和性的BPs能夠在假體周圍維持穩(wěn)定的藥物濃度，進(jìn)而對(duì)于改善假體周圍骨質(zhì)更為明顯，而低骨礦親和性的BPs易于擴(kuò)散至全身，進(jìn)而對(duì)于改善全身其他部位骨質(zhì)更為明顯的原因。 11.對(duì)于將來臨床相關(guān)藥物復(fù)合涂層假體的設(shè)計(jì)和選擇很有指導(dǎo)意義，可以根據(jù)患者局部和全身的骨更新率狀況來選擇性的將不同骨礦親和性的BPs單獨(dú)或同時(shí)復(fù)合到HA涂層上，進(jìn)行個(gè)體化假體表面涂層處理。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：第四軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號(hào)】：R318.17

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本文編號(hào)：2283895