發(fā)布時間：2018-10-04 23:06

【摘要】：隨著生命科學領(lǐng)域技術(shù)的飛速發(fā)展,尤其是測序技術(shù)的發(fā)展,使得生物醫(yī)學數(shù)據(jù)呈現(xiàn)出急劇膨脹的態(tài)勢。生物醫(yī)學數(shù)據(jù)不但數(shù)據(jù)量巨大,而且具有高維度的特點,特征數(shù)量遠大于觀測量(樣本量)的情況非常普遍。因此,這些數(shù)據(jù)的出現(xiàn)不僅為研究人員帶來了新的機遇,更帶來了新的挑戰(zhàn)。如何挖掘出海量數(shù)據(jù)的關(guān)系鏈成為了研究工作的重點所在。特征選擇指的是從原始數(shù)據(jù)中選擇出一個子集代表原始數(shù)據(jù)的特征,精心設計的特征選擇方法使得這些特征能夠用于后續(xù)的數(shù)據(jù)挖掘工作。毫不夸張地說,特征選擇之于數(shù)據(jù)挖掘便如同黃沙取金,幾乎任何一個完整的數(shù)據(jù)挖掘工作都避不開這個步驟。所以,本文以特征選擇技術(shù)作為突破點,以兩個重要生物醫(yī)學問題作為載體,對高維生物醫(yī)學數(shù)據(jù)相關(guān)的生物信息學研究方法進行了探索。通過本研究,我們將從多個層面提出不同的特征提取策略,并進一步研究這些策略在實際生物醫(yī)學問題中的表征效果與預測能力。本文中發(fā)展的特征選擇方法和結(jié)果能夠為高維生物醫(yī)學數(shù)據(jù)的處理與分析提供重要參考。特征選擇主要出現(xiàn)在機器學習和統(tǒng)計學領(lǐng)域,指的是從大量變量中篩選出密切相關(guān)變量用于模型構(gòu)建。特征選擇有三個主要優(yōu)勢:簡化模型使之更加易于理解、縮短模型訓練時間以及通過減少過擬合來增加模型泛化能力。在實際的研究問題中,變量集合中的大部分變量相對研究問題是屬于冗余信息,刪除它們并不會導致信息量的丟失。所以,對于處理海量高維生物醫(yī)學數(shù)據(jù),特征選擇便是不可缺少的一步。正如14世紀的哲學家Willian所提出的“奧卡姆剃刀”定律:如無必要,勿增實體。可以說,特征篩選,簡化模型乃是海量數(shù)據(jù)處理的靈魂所在。因此,特征選擇對于海量生物醫(yī)學數(shù)據(jù)的處理是極為關(guān)鍵的一步,也是本文的出發(fā)點所在。目前來說,特征選擇主要有兩類方法,一類是利用數(shù)據(jù)本身的拓撲結(jié)構(gòu)、統(tǒng)計學信號進行篩選,而另一類則是引入外部知識,例如一些特定領(lǐng)域的背景知識。本文使用TCGA (The Cancer Genome Atlas)數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)綜合嘗試了這兩種方法,用于預測腫瘤預后表現(xiàn)的研究。首先,在利用數(shù)據(jù)本身拓撲結(jié)構(gòu)方面,我們重點關(guān)注肝細胞癌的基因和微小RNA診斷標志物的篩選和發(fā)現(xiàn)。在一個網(wǎng)絡中,度相對較高的節(jié)點稱為“集線器(Hub)”,我們在結(jié)合生存分析技術(shù)并研究預后生存率相關(guān)分子的拓撲特性后發(fā)現(xiàn),這些Hub節(jié)點中與肝癌預后生存相關(guān)的基因更為富集,表明復雜分子網(wǎng)絡中的這些Hub節(jié)點更傾向作為判斷肝癌預后表現(xiàn)的潛在特征,即分子標志物。其次,在引入領(lǐng)域內(nèi)知識方面,我們重點關(guān)注多種腫瘤化療干預后藥物反應的預測。腫瘤化療失敗的主要原因常常是由于機體內(nèi)發(fā)生腫瘤多藥耐受(Multiple Drug Resistance, MDR)。耐藥性是一個相對復雜的過程,通常是由于過度表達耐藥基因編碼的相關(guān)蛋白,通過能量依賴性洗脫泵的作用將化療藥物泵出胞外,從而減弱化療藥物在細胞內(nèi)的聚集作用,導致了機體的耐藥發(fā)生。為此,我們以基因突變?yōu)楸┞兑蛩?腫瘤耐藥為暴露結(jié)果,利用相對風險率(Relative Risk, RR)和統(tǒng)計顯著性P-value聯(lián)合篩選,得到八種腫瘤的耐藥相關(guān)的突變基因作為預后預測模型的特征集。利用該特征集,我們分別使用三種機器學習方法對八類腫瘤樣本的耐藥性進行預測,表現(xiàn)良好。尤其是在頭頸鱗癌(Head and Neck Squamous Cell Carcinoma,HNSC)中 ROC 曲線下面積(Area Under the Curve,AUC)能夠達到0.980,表明能夠經(jīng)過領(lǐng)域內(nèi)知識進行特征篩選后的模型可以很好地區(qū)分藥物干預以后發(fā)生耐藥的患者和藥物敏感的患者,為幫助患者選擇合適的治療方式提供重要參考。除藥物干預之外,越來越多的研究表明,通過飲食干預也是調(diào)節(jié)人體健康的重要手段,因此,除研究腫瘤治療預后之外,我們還嘗試基于PubMed數(shù)據(jù)庫的海量文本數(shù)據(jù)對潛在的對人體健康有益的碳水化合物(又稱為益生元)進行預測。我們從PubMed數(shù)據(jù)庫中下載15例已知益生元的所有研究文獻,并對其進行特征抽取,用該特征集對待預測碳水化合物進行建模分析,計算出潛在的益生元名稱列表,這個挖掘方法不僅能夠為其他數(shù)據(jù)挖掘?qū)W者提供參考,預測出的潛在益生元亦可為研究益生元的學者們提供一個重要參考清單。隨著生物醫(yī)學領(lǐng)域大數(shù)據(jù)大幕的拉開,數(shù)據(jù)挖掘顯得愈發(fā)重要。數(shù)據(jù)挖掘方法有助于從系統(tǒng)水平理解生命,是研究生命科學的重要方法,特征選擇則是數(shù)據(jù)挖掘的靈魂。在此基礎上,我們將在以后的研究中考慮整合文本數(shù)據(jù)、生物表達數(shù)據(jù)進行模擬和分析,為最終改善人類的健康做一些有意義的嘗試。
[Abstract]:With the rapid development of technology in the field of life sciences, especially the development of sequencing technology, biomedical data exhibits a dramatic expansion. Biomedical data not only has huge data volume, but also has the characteristics of high dimension, and the feature quantity is much larger than that of observation volume (sample size). Therefore, the appearance of these data not only brings new opportunities to researchers, but also brings new challenges. How to excavate the relationship chain of mass data has become the focus of the research work. Feature selection means that a subset of the original data is selected to represent the features of the original data, and the well-designed feature selection method enables these features to be used for subsequent data mining operations. It's no exaggeration to say that feature selection is based on data mining as yellow sand takes gold, almost any complete data mining effort avoids this step. Therefore, using feature selection technique as carrier point, this paper explores the biological informatics research methods related to high-dimensional biomedical data using two important biomedical questions as vectors. Through this study, we will put forward different features and strategies from multiple levels, and further study the characterization and prediction ability of these strategies in practical biomedical questions. The feature selection methods and results developed in this paper can provide important references for the processing and analysis of high-dimensional biomedical data. Feature selection mainly occurs in the field of machine learning and statistics, referring to the selection of closely related variables from a large number of variables for model construction. Feature selection has three main advantages: simplified model makes it easier to understand, shorten model training time, and increase model generalization ability by reducing overfitting. In practical research, most of the variables in the variable set are redundant information, and they do not cause loss of information. Therefore, feature selection is an indispensable step for dealing with massive high-dimensional biomedical data. As the 14 th century philosopher Augustan put forward "Occam Razor" Law: If not necessary, do not increase the entity. It can be said that the characteristic screening, the simplified model is the soul of mass data processing. Therefore, feature selection is a key step for the processing of mass biomedical data, which is also the starting point of this paper. At present, feature selection mainly has two kinds of methods, one is to use the topological structure of the data itself, the statistical signal is screened, and the other is the introduction of external knowledge, such as background knowledge in some specific fields. In this paper, using the data in the Cancer Genome Atlas database, the two methods are used to predict the prognosis of the tumor. First, in terms of utilizing the topological structure of data itself, we focus on the screening and discovery of gene and small RNA diagnostic markers of hepatocellular carcinoma. in one network, a relatively high degree of node is referred to as Hub We have found that these Hub nodes in these Hub nodes are more enriched with genes associated with the prognosis of HCC, indicating that these Hub nodes in complex molecular networks are more likely to be a potential feature of determining the prognosis of HCC, in combination with survival analysis techniques and studying the topological properties of prognostic-based survival-related molecules. i.e. molecular markers. Secondly, in the field of knowledge, we focus on the prediction of drug response after multiple tumor chemotherapy interventions. The main cause of tumor chemotherapy failure is due to multiple drug resistance (MDR) in the body. Drug resistance is a relatively complex process, usually due to the overexpression of the associated protein encoded by the drug-resistant gene, the chemotherapeutic agent being pumped out of the cell by the action of the energy-dependent elution pump, thereby reducing the aggregation of chemotherapeutic agents within the cells, leading to the occurrence of drug resistance in the body. For this reason, we use the gene mutation as the exposure factor, the drug resistance of the tumor is the exposure result, the relative risk ratio (RR) and the statistical significance P-value are combined to screen, and the drug resistance-related mutation gene of eight tumors is obtained as the feature set of the prognosis prediction model. Using this feature set, we used three kinds of machine learning methods to predict the drug resistance of eight kinds of tumor samples. Especially in the head and neck squamous cell carcinoma (HNSC), the area under the ROC curve (AUC) can reach 0. 980, indicating that the model which can be characterized by the knowledge in the field can be used for drug-resistant patients and drug-sensitive patients after drug intervention. Important references are provided to help the patient choose the appropriate treatment modality. In addition to drug intervention, more and more studies have shown that dietary intervention is also an important means of regulating human health, and therefore, in addition to studying the prognosis of tumor therapy, We also try to predict potential health-beneficial carbohydrates, also known as prebiotics, based on mass text data from PubMed databases. We downloaded 15 known prebiotics from PubMed database and extracted features, modeled and analyzed the predicted carbohydrate by using the feature set, and calculated a list of potential prebiotics names. This mining method can not only provide references for other data mining scholars, but also provide an important reference list for scholars studying prebiotics. Data mining is becoming more and more important with the opening of large-scale data in the field of biomedicine. Data mining method helps to understand life from system level, is an important method to study life science, and feature selection is the soul of data mining. On this basis, we will consider the whole text data and the biological expression data in future research to make some meaningful attempts to improve the human health.
【學位授予單位】：中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：TP311.13;R318

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