本文關(guān)鍵詞：一種閉環(huán)式神經(jīng)電刺激系統(tǒng)的設(shè)計，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

摘 要: 為了在腦電信號波形的特定相位處施加電刺激，利用 NI 公司的通用數(shù)據(jù)采集卡和 LabVIEW 虛擬儀器環(huán)境，開發(fā)了一種閉環(huán)式電刺激系統(tǒng)。采集卡的 A/D 通道采樣大鼠大腦海馬區(qū)的場電位信號，LabVIEW 程序分析幅值和周期特性，預(yù)測即將到來的場電位 θ 節(jié)律的波峰或者波谷，并在指定相位處經(jīng)由采集卡的數(shù)字口或者 D/A 通道輸出所需的刺激信號，以實現(xiàn)閉環(huán)式刺激。實驗結(jié)果表明，θ 節(jié)律波峰和波谷的預(yù)測正確率分別達到 92%和 86%。該電刺激系統(tǒng)的通用性和靈活性使其能夠用于多種神經(jīng)節(jié)律波相位以及其他信號特征的預(yù)測，為神經(jīng)電生理研究和大腦疾病的電刺激治療提供了一種新型閉環(huán)控制刺激方法。

1 引 言

在各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中，大腦深部組織電刺激正在逐漸成為藥物無法控制的許多疾病的首選治療方案之一，其應(yīng)用前景越來越廣闊。例如: 臨床上已經(jīng)利用植入大腦的電極控制帕金森氏癥引起的震顫等運動障礙[1]; 難治性癲癇病的電刺激治療也正在開展臨床試驗[2-3]; 電刺激在治療抑郁癥、舞蹈病、老年癡呆癥等大腦疾病的研究也進展迅速

[4]。另外，腦組織電刺激也廣泛用于神經(jīng)通路、神經(jīng)系統(tǒng)藥理、突觸可塑性和大腦學習記憶機制等方面的科學研究[5-7]。

閉環(huán)控制是這類電刺激應(yīng)用的一個亟待發(fā)展的方向，它可以根據(jù)大腦的電活動狀態(tài)，在特定時間施加電刺激。例如，在控制癲癇發(fā)作時，如果通過監(jiān)測患者大腦的神經(jīng)電信號變化來預(yù)測即將發(fā)作的癲癇，就能夠提高電刺激的抑制效果[8]。實際上，腦組織神經(jīng)細胞的電活動包含各種不同的腦電節(jié)律，形成場電位，幅值可達 mV 級水平[9]。場電位不僅可以用于預(yù)測癲癇發(fā)生的預(yù)兆; 而且，在場電位節(jié)律的不同相位上施加電刺激，會產(chǎn)生不同的效果。例如，在大腦海馬組織常見的 θ 節(jié)律( 2 ～7 Hz)場電位下，當電刺激分別施加在波峰和波谷時可以誘發(fā)出 2 種截然不同的突觸傳導的改變，分別稱為長時程增強和長時程抑制，從而產(chǎn)生興奮和抑制 2 種不同的效果[5，10-11]。因此，閉環(huán)式電刺激技術(shù)對于深入研究神經(jīng) 系統(tǒng)工作機制以及發(fā)展臨床治療新方法都具有重要意義[3]。

但是，目前各種電刺激器產(chǎn)品一般都無法根據(jù)腦電信號的變化狀態(tài)來閉環(huán)式發(fā)生刺激信號。而且，腦電變化很快，不可能通過人工判斷來實時地精確控制刺激信號的產(chǎn)生時間。例如，上述 θ 節(jié)律的波峰與波谷之間的間距小于 0.5 s。并且實際腦電記錄的每個 θ 波的形狀和周期都在不斷變化，給特定相位的準確預(yù)測造成困難。本文利用美國國家儀器( National Instruments，NI) 公司的數(shù)據(jù)采集卡和 LabVIEW 開發(fā)環(huán)境，設(shè)計并實現(xiàn)了大鼠大腦海馬區(qū) θ 節(jié)律波峰和波谷的自動預(yù)測功能，可以根據(jù)用戶的需求，在預(yù)期到來的波形相位上輸出具備特定參數(shù)的刺激信號，提供了一種有效的閉環(huán)式電刺激方法。

2 方法設(shè)計

2. 1 刺激器系統(tǒng)的基本結(jié)構(gòu)

如圖 1 所示，整個刺激器系統(tǒng)的硬件組成包括:

PC、NI 公司的 M 系列外置高性能 USB-6251 型數(shù)據(jù)采集卡、美國 A-M System 公司的 2100 型脈沖刺激器( 或者 2200型模擬刺激器、2300 型刺激隔離器) 和 1700 型四通道差分放大器( Everett，WA，USA) 。

系統(tǒng)在自行設(shè)計的 LabVIEW 程序控制下運行，如圖中實線連接所示，記錄電極檢測的大鼠海馬場電位信號經(jīng)過放大器之后，經(jīng) USB-6251 型采集卡的 A/D 口采樣，并經(jīng)過實時分析，自動預(yù)測場電位節(jié)律的相位; 然后，根據(jù)用戶的設(shè)置，在即將到來的特征時刻( 如波峰或波谷) ，經(jīng) USB-6251 的 I/O 口給出刺激脈沖觸發(fā)信號，觸發(fā)2100 刺激器產(chǎn)生恒壓或恒流刺激脈沖; 該刺激信號經(jīng)過刺激電極施加于神經(jīng)組織的特定部位，如海馬區(qū)的神經(jīng)輸入通路上，從而誘發(fā)神經(jīng)元集群產(chǎn)生突觸電位和動作電位。如果經(jīng) USB-6251 的 D/A 口輸出模擬信號波形，并用于控制 2200 型模擬刺激器，則可以產(chǎn)生任意波形的刺激信號。

圖 1 虛線連接所示是測試部分，利用 ADInstruments公司的 ML880 PowerLab 多通道記錄系統(tǒng)同時采集腦組織場電位信號和刺激信號，用于分析系統(tǒng)預(yù)測 θ 節(jié)律的準確性。

系統(tǒng)使用的 USB-6251 采集卡具有 16 路 A/D 輸入通道，分辨率為 l6 位，采樣速率可高達1.25 MHz; 有2 路16 位 D / A 輸出通道，分辨率為 l6 位; 還有 24 路數(shù)字 I / O口，2 個可編程 32 位定時器輸入/輸出通道等。本設(shè)計使用其中 1 路 A/D 轉(zhuǎn)換采集腦電信號，1 路 D/A 轉(zhuǎn)換輸出模擬信號刺激波形，以及 1 位數(shù)字輸出口產(chǎn)生刺激脈沖。利用 LabVIEW 提供的各種控件和模塊來編程并控制 NI 采集卡[12-13]。

2. 2 系統(tǒng)軟件設(shè)計

圖 2 所示是刺激系統(tǒng)軟件的總體框圖，它包括數(shù)據(jù)采集與顯示、信號節(jié)律分析、波峰波谷預(yù)測、刺激信號輸出 4 個主要模塊，下面分別介紹這些模塊的實現(xiàn)方法。

2. 2. 1 數(shù)據(jù)采集與顯示模塊

程序利用 LabVIEW 的 DAQ Assistant 控件接收 USB-6251 采集卡高速 A / D 的輸入信號，參數(shù)設(shè)置為單通道、模擬電壓、連續(xù)讀模式，采樣頻率設(shè)為20 kHz。程序啟動時建立一個數(shù)組作為數(shù)據(jù)采樣緩沖區(qū)，存放1 s 數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)更新采用隊列模式，每次更新時刪去緩沖區(qū)最前端的0. 1 s 數(shù)據(jù)，并在末尾補充最新采集的數(shù)據(jù)。緩存區(qū)中存放的數(shù)據(jù)既是虛擬面板上實時顯示的內(nèi)容，也是后臺“信號節(jié)律分析”模塊所分析的對象，這樣保證了顯示與分析內(nèi)容的一致性。緩存區(qū)中既要有足夠長的數(shù)據(jù)用于判斷神經(jīng)電信號是否 θ 波; 同時又要避免過大的緩存區(qū)會降低程序運行速度，影響實時性。

虛擬面板上設(shè)計的神經(jīng)電信號顯示采用實時顯示控件 Wave Chart，刷新模式設(shè)置為帶狀圖表，自右向左滾動顯示。面板上還設(shè)計了調(diào)試模塊，位于分頁控件的第 2頁，用于放置程序調(diào)試時使用的中間顯示控件和中間參數(shù)等。調(diào)試面板與用戶面板分離，分別為刺激器的使用和維護提供了方便。

2. 2. 2 信號節(jié)律分析模塊

該模塊分析當前數(shù)據(jù)緩沖區(qū)中存儲的場電位信號是否具有 θ 波特性，如果是，就估計 θ 波周期，用于預(yù)測下一個即將到來的波峰和波谷; 如果不是，則將面板上的 θ波指示燈變?yōu)榧t色，提示用戶注意當前腦電信號的狀態(tài)。

海馬組織自發(fā)場電位在實驗記錄過程中隨時會發(fā)生變化，即使在腦電信號以 θ 節(jié)律為主的時期也會不時夾帶短時程的非 θ 信號。為了正確預(yù)測即將到來的 θ 波峰和波谷，必須識別并跳過這些非 θ 波時段。

程序判斷當前數(shù)據(jù)緩沖區(qū)中 1 s 信號是否是 θ 節(jié)律的依據(jù)有 2 條: 一是檢查這段數(shù)據(jù)的幅值是否達到所設(shè)定的閾值范圍; 二是計算這段信號節(jié)律的平均周期，并檢查是否在 0.14 ～0.5 s 的 θ 波周期范圍內(nèi)( 即 2 ～7 Hz) 。

如果 2 條規(guī)則之一不滿足，即認為當前信號是非 θ 波。如果此時用戶按下了“運行”刺激按鈕，并已設(shè)置參數(shù)，要求在 θ 波峰或者波谷發(fā)出刺激信號，那么，程序就彈出指示窗，等待采集信號中穩(wěn)定的 θ 波到來之后，再根據(jù)預(yù)測發(fā)出刺激。

其中，θ 波幅值的閾值范圍由用戶根據(jù)前置放大器的輸出來設(shè)定，平均周期值則是根據(jù) 1 s 帶通濾波數(shù)據(jù)( 2 ～7 Hz) ，，使用過零檢測算法求得。該平均周期用于后續(xù)的波形相位預(yù)測算法。

2. 2. 3 波峰波谷預(yù)測模塊

該預(yù)測模塊采用雙閾值法[5]，也就是先用設(shè)定的波峰波谷閾值確定 1 s 緩存區(qū)數(shù)據(jù)末端那個周期信號的波峰和波谷，再用已求得的平均周期進行延時，估計下一個波峰和波谷出現(xiàn)的時間。程序從緩存區(qū)數(shù)組的最后一個數(shù)據(jù)開始逐個向前推移，判斷其值是否大于波峰閾值或小于波谷閾值，連續(xù)找到一個峰值和一個谷值后( 峰和谷的次序可不同) ，判斷峰與谷之間的時間差是否在 θ 波周期范圍之內(nèi)。如果不是，則預(yù)測失敗，將等待數(shù)據(jù)更新后再重新進行預(yù)測。如果符合條件，則根據(jù)已求得的平均周期和系統(tǒng)運行所需時間，從緩存區(qū)數(shù)據(jù)末端時刻開始插入延時，并在延時結(jié)束時輸出刺激信號。

2. 2. 4 刺激信號的輸出

刺激信號的輸出有 2 種方式: 一是通過 USB-6251采集卡的數(shù)字 I/O 輸出端口產(chǎn)生脈沖信號，作為通用刺激器( 如 A-M Systems 公司的 2100 型、2300 型刺激器) 的觸發(fā)信號，然后由該刺激器產(chǎn)生所需頻率、個數(shù)和幅值的刺激信號。二是由程序中設(shè)計的波形發(fā)生器，通過 USB-6251 采集卡的 D/A 轉(zhuǎn)換口，產(chǎn)生方波、三角波、正弦波或雙相脈沖波等任意模擬信號，信號的頻率、幅值、持續(xù)時間以及脈寬等參數(shù)都可在虛擬面板上設(shè)置。再用它控制刺激隔離器( 如 A-M Systems 公司的2200 型刺激器) ，就可以產(chǎn)生各種幅值可變的恒壓或者恒流刺激信號。

在 LabVIEW

程序中，以上 2 種輸出方式都使用 I/O專用控件 DAQmx 組成的輸入/輸出任務(wù)環(huán)來實現(xiàn)。這樣在程序的任何部位均可使用局部變量控件來調(diào)用該輸出任務(wù)。本設(shè)計中數(shù)字脈沖信號輸出通道選為 PO. 0，模擬波形信號輸出通道選為 AO.1。

2. 3 動物實驗

成年 SD 大鼠( 250 ～350 g，購自浙江省醫(yī)學科學院實驗動物中心) ，用烏拉坦( Urethane 1. 5g/ kg) 腹腔注射麻醉后，固定在大鼠腦立體定位儀上，切開頭部皮膚，打開一側(cè)大腦部分顱骨，經(jīng)大腦皮層，將記錄電極植入到海馬 CA1 區(qū)，并將刺激電極植入到 CA1 區(qū)的神經(jīng)輸入通路Schaffer 側(cè)支上。記錄電極為線性排列的微電極陣列，分別在 CA1 區(qū)錐體神經(jīng)元的胞體層和頂樹突層記錄場電位信號[14]。信號經(jīng)過 1700 型四通道放大器放大，濾波頻率范圍設(shè)置為 0. 1 ～ 5 kHz。選擇 θ 波比較明顯的頂樹突層的一路信號接入上述刺激系統(tǒng) USB-6251 采集卡的 A/D 通道，用于實時 θ 波預(yù)測。采集卡輸出的刺激信號則接至 2100 型刺激器的觸發(fā)端，設(shè)置此刺激器產(chǎn)生脈寬為0.1 ms、強度為0.1 ～0.4 mA 的方波脈沖，輸出到刺激電極( 見圖 1) 。

2. 4 系統(tǒng)性能的測試和評價

利用 10 只大鼠的動物實驗數(shù)據(jù)對系統(tǒng)預(yù)測 θ 波的準確性進行了測試和評價。如圖 3 所示，將原始場電位信號和系統(tǒng)根據(jù)預(yù)測結(jié)果輸出的脈沖刺激信號同時記錄下來( 圖 1) 。為了避免場電位信號受到刺激的影響，測試時并沒有將電刺激實際施加到神經(jīng)通路上，這樣，在記錄之后，可以離線計算預(yù)測算法的準確性。預(yù)測準確性用百分比誤差 E 表示:

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