本文選題：珊瑚羥基磷灰石　切入點(diǎn)：聚乳酸　出處：《南方醫(yī)科大學(xué)》2012年博士論文

【摘要】：研究背景 在世界范圍內(nèi),由于創(chuàng)傷,腫瘤和感染等原因造成的骨缺損每年都在折磨著眾多的患者,需要進(jìn)行植骨移植。然而,臨床上對(duì)于大面積污染性骨缺損的治療使用常規(guī)的植骨材料有可能因繼發(fā)感染而致骨移植失敗。且臨床上細(xì)菌耐藥性的問題日益嚴(yán)重,植骨材料加載抗生素的作用越來越局限化,從而對(duì)抗菌劑提出了更高的要求。近年來,無機(jī)抗菌材料以其有效的抗菌性、較高的安全性和穩(wěn)定性引起了廣泛關(guān)注。無機(jī)抗菌劑與有機(jī)天然抗菌劑相比,具有抗菌譜廣、長效持久、不產(chǎn)生耐藥性、無毒副作用等優(yōu)點(diǎn)。Ag+的抗菌性能是金屬離子中最強(qiáng)的,亦是應(yīng)用最早、最成熟的無機(jī)抗菌劑。 長期以來,研制具有抗菌功能的生物材料替代自體骨修復(fù)骨缺損一直是醫(yī)學(xué)和材料學(xué)領(lǐng)域的重要課題。而骨組織工程為骨缺損,特別是復(fù)雜結(jié)構(gòu)的骨缺損的修復(fù)帶來了新的期盼。骨組織工程包括三個(gè)關(guān)鍵因素：信號(hào)分子(骨生長因子、骨誘導(dǎo)因子)、支架材料和靶細(xì)胞。其中支架材料的選擇是骨組織工程的核心問題。目前的支架材料主要有天然的支架材料、人工合成的支架材料以及復(fù)合材料。 珊瑚羥基磷灰石(CHA)是由天然珊瑚通過“水熱反應(yīng)”轉(zhuǎn)變而來的羥基磷灰石,保留了天然珊瑚的多孔結(jié)構(gòu),生物相容性好,具有較大的孔徑、較高的孔隙率和孔隙交通率。大量的文獻(xiàn)表明珊瑚類人工骨為一類較為理想的骨替代材料,并因?yàn)樗牧己媒M織相容性和三維多孔結(jié)構(gòu),也被認(rèn)為是有前途的組織工程支架材料和載體。但CHA人工骨脆性較大,無法根據(jù)骨缺損的形狀個(gè)性化地制備出人工骨支架,存在一定不足。 左旋-聚乳酸(L-polylactic acid, L-PLA)是一種已在醫(yī)學(xué)上廣泛應(yīng)用的有機(jī)高分子材料,作為人體的植入物已經(jīng)通過美國食品藥品管理局的認(rèn)證,并已被廣泛用于內(nèi)固定裝置例如骨板、骨釘、手術(shù)縫合線等。其優(yōu)點(diǎn)是可降解性,良好的細(xì)胞相容性,容易塑形。 然而,單一類型材料(天然支架或人工合成支架)一般難以滿足骨組織工程用于細(xì)胞外支架材料的要求。天然材料具有生物相容性好、細(xì)胞識(shí)別信號(hào)、利于細(xì)胞黏附增殖；人工材料雖然缺乏細(xì)胞信號(hào),但具有天然材料所不足的可以大規(guī)模生產(chǎn)、可以設(shè)計(jì)和控制結(jié)構(gòu)、機(jī)械性能和降解時(shí)間等優(yōu)點(diǎn)。通過一定的方法將由幾種不同材料相結(jié)合形成,或者由生物材料與生長因了復(fù)合而成,復(fù)合材料在性能上互相取長補(bǔ)短,在實(shí)際應(yīng)用中已經(jīng)取得了良好效果。天然生物衍生材料、高分子材料、陶瓷材料既可以作為復(fù)合材料的基材,又可作為其增強(qiáng)體和填料,他們互相搭配和組合形成大量性質(zhì)各異的復(fù)合材料。 快速成形技術(shù)(Rapid Prototyping Technology, RPT)是種基于離散堆積成型思想的新型成形技術(shù),可快速、高精度地從CT數(shù)據(jù)完成快速成形生物模型的制造。它自20世紀(jì)80年代產(chǎn)生以來得到了迅速的發(fā)展,是制造技術(shù)領(lǐng)域出現(xiàn)的一次重大突破,其對(duì)制造業(yè)的影響完全可以與數(shù)控技術(shù)相媲美。近年來,已廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域,可以制造任意復(fù)雜形狀的三維實(shí)體模型,為骨組織工程支架的個(gè)性化制造提供了可能。 如果能夠利用快速成形技術(shù),在保留珊瑚羥基磷灰石的天然微孔樣結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上,載入銀離子,根據(jù)骨缺損的形態(tài),個(gè)性化地制備出具有抗菌性人工骨支架修復(fù)材料,這將極大地促進(jìn)抗菌性骨組織工程支架的發(fā)展。 本研究將珊瑚羥基磷灰石(CHA),通過溶液離子交換法,成功載入銀離子,制備出不同含銀量的載銀羥基磷灰石抗菌粉末,與聚乳酸(PLA)混合后,通過選擇性激光燒結(jié)快速成形制備出具有特殊形狀的數(shù)字化載銀抗菌人工骨(CHA-Ag)支架材料。通過系列實(shí)驗(yàn),研究CHA/PLA-Ag人工骨支架材料的理化學(xué)特性、抗菌性、生物相容性,通過修復(fù)動(dòng)物大段污染性骨缺損模型,探討其應(yīng)用于感染性骨缺損的可行性。 研究目的 1、研究載銀數(shù)字化珊瑚羥基磷灰石／聚乳酸人工骨的制備及性能表征。 2、研究載銀數(shù)字化珊瑚羥基磷灰石／聚乳酸人工骨的細(xì)胞相容性。 3、研究載銀數(shù)字化珊瑚羥基磷灰石／聚乳酸人工骨體外抑菌性。 4、研究載銀數(shù)字化珊瑚羥基磷灰石／聚乳酸人工骨載銀量及體外釋放速率。 5、探討載銀數(shù)字化珊瑚羥基磷灰石／聚乳酸人工骨的組織相容性與修復(fù)大段污染性骨缺損的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。 研究方法 1.將珊瑚羥基磷灰石,經(jīng)球磨機(jī)球磨后成細(xì)顆粒粉末狀,過目篩后取顆粒大小為140-200μ m,分別放在含有10-2、10-3、10-4、10-5mmol/LAgNO3溶液避光浸泡,制備出含不同質(zhì)量銀的載銀羥基磷灰石粉末,然后將其與L-PLA以3：1質(zhì)量比混均后,采用Simpleware3.1軟件,通過CAD構(gòu)建一數(shù)字化的圓柱形模型,通過數(shù)控轉(zhuǎn)換,將其生成STL格式的文件,導(dǎo)入快速成型機(jī)中,采用選擇性激光燒結(jié)快速成型的工藝,將數(shù)字化的模型制備成制備出含不同質(zhì)量銀的載銀羥基磷灰石人工骨支架材料(CHA/PLA-Ag)。采用掃描電鏡、紅外光譜儀、X射線衍射儀對(duì)數(shù)字化載銀羥基磷灰石抗菌人工骨進(jìn)行理化、結(jié)構(gòu)分析。 2.體外抗菌性能實(shí)驗(yàn) 2.1抑菌圈實(shí)驗(yàn)：復(fù)蘇金黃色葡萄球菌ATCC25923及大腸桿菌ATCC25922,接種于含LB液體培養(yǎng)基試管中,于37℃恒溫?fù)u床中培養(yǎng)1d備用。取浸泡10-2、10-3、10-4、10-5mmol/LAgNO3所制備的5種珊瑚羥基磷灰石人工骨圓柱狀材料各1粒,分別置于接種有金黃色葡萄球菌(接種量為1.5×107CFU)及大腸桿菌(接種量為1.5×107CFU)的90mm的LB瓊脂培養(yǎng)基中,青霉素液滴作為陽性對(duì)照組；于37℃恒溫培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時(shí),測(cè)量抑菌圈,記錄抑菌圈大小。每個(gè)菌株重復(fù)6次。 2.2菌落計(jì)數(shù)實(shí)驗(yàn)：將金黃色葡萄球菌及大腸桿菌配制成濃度為3×108CFU/mL的細(xì)菌懸液。取100μ L細(xì)菌懸液分別滴于載銀及未載銀珊瑚羥基磷灰石人工骨材料表面,于37℃恒溫培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時(shí)。將材料置于5mL PBS液中,在漩渦振蕩儀上振蕩5min,洗脫細(xì)菌。取100μ L洗脫液用PBS稀釋至適當(dāng)濃度,推平板,于37℃恒溫培養(yǎng)箱中培養(yǎng)3d后計(jì)平板菌落數(shù)及計(jì)算抗菌率。每個(gè)菌種實(shí)驗(yàn)重復(fù)6次。 3.參照GB/T16886.1-2001idt ISO10993-1:1997和GB/T16175-2008,對(duì)載銀羥基磷灰石人工骨支架材料,進(jìn)行細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)、溶血反應(yīng)、急性毒性實(shí)驗(yàn)、遲發(fā)性超敏反應(yīng)實(shí)驗(yàn)的生物學(xué)評(píng)價(jià)。 3.1細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)：采用體外細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù),觀察載銀羥基磷灰石人工骨支架材料浸提液對(duì)L-929細(xì)胞形態(tài)的變化,采用MTT法檢測(cè)對(duì)L-929細(xì)胞增殖情況的影響,以評(píng)價(jià)其細(xì)胞毒性。 3.2溶血反應(yīng)：檢測(cè)載銀羥基磷灰石人工骨支架材料浸提液的對(duì)新西蘭大白兔溶血率,評(píng)價(jià)材料的溶血反應(yīng)。 3.3急性毒性實(shí)驗(yàn)：小鼠腹腔注射載銀羥基磷灰石人工骨支架材料的浸提液,觀察小鼠的毒性反應(yīng),評(píng)價(jià)材料的毒性。 3.4遲發(fā)性超敏反應(yīng)實(shí)驗(yàn)：豚鼠皮內(nèi)注射載銀羥基磷灰石人工骨支架材料浸提液,觀察豚鼠皮膚過敏反應(yīng)情況,評(píng)價(jià)材料的致敏反應(yīng)。 4.將不同質(zhì)量銀的載銀羥基磷灰石人工骨支架材料,采用原子吸收光譜儀 對(duì)材料進(jìn)行Ag+含量分析。將10q組載銀羥基磷灰石人工骨支架材料分別放置于初始pH值為7.4的15mL模擬體液(stimulated body fluid, SBF)中,在37℃恒溫箱中降解,并分別于1d、4d、7d、14d、21d、28d、49d檢測(cè)其在模擬體液中的銀離了釋放量和速度。 5.于新西蘭大白兔脛骨干骺端構(gòu)建5mm×15mm的污染性腔隙性骨缺損,實(shí)驗(yàn)組植入10-3mmol/L AgNO3載銀羥基磷灰石人工骨支架材料修復(fù)骨缺損,對(duì)照組骨缺損區(qū)植入未載銀的羥基磷灰石／聚乳酸人工骨支架材料,空白對(duì)照組骨缺損區(qū)不植入任何材料。于術(shù)后第1天,第4周、8周、12周行X線攝片,觀察骨缺損修復(fù)及骨塑形情況。參照Lane-Sandhu X線評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)各組脛骨缺損的骨修復(fù)程度評(píng)分,標(biāo)本行HE染色組織學(xué)觀察以了解骨修復(fù)情況。 結(jié)果 1.采用珊瑚羥基磷灰石(CHA)粉末浸泡不同濃度的硝酸銀溶液,通過溶液離子交換法,制備出不同含銀量的載銀羥基磷灰石,再將不同的載銀CHA粉末與左旋聚乳酸(L-PLA)按3：1質(zhì)量比混均,并通過CAD和選擇性激光燒結(jié)快速成形技術(shù),可以成功制備出具有特殊形狀的數(shù)字化載銀抗菌人工骨支架材料。數(shù)字化CHA-Ag人工骨制備后為灰白色,其中浸泡10-2mol/L AgNO3載銀珊瑚羥基磷灰石人工骨為棕黑色,其粉末制備成型前仍為灰白色,考慮為其載銀量相對(duì)較高,制備成型時(shí)銀離子經(jīng)激光束強(qiáng)光照射后與氧結(jié)合成氧化銀所致。制備的人工骨支架表面粗糙,呈規(guī)整的小圓柱體狀,粗細(xì)均勻,可見微孔結(jié)構(gòu)。各組材料的抗壓強(qiáng)度均大于1Mpa。 2.體外抗菌實(shí)驗(yàn)。抑菌圈實(shí)驗(yàn)：浸泡10-4mmol/AgNO3、10-5mmol/L AgNO3濃度硝酸銀所制備的數(shù)字化CHA-Ag人工骨材料在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中對(duì)金黃色葡萄球菌和大腸桿菌均無抑菌圈產(chǎn)生。浸泡10-2mmol/L AgNO3、10-3mmol/L AgNO3濃度硝酸銀所制備的數(shù)字化CHA-Ag人工骨材料24h對(duì)2種細(xì)菌均產(chǎn)生抑菌圈,其中浸泡10-2mmol/L AgNO3載銀人工骨材料對(duì)金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的抑菌圈直徑分別為(13.00±0.71)mm及(12.30±0.71)mm,浸泡10-33mmol/LAgNO3載銀人工骨材料分別平均為(11.51±0.09)mm及(11.00±0.15)mm。金黃色葡萄球菌各材料間以及與青霉素對(duì)照組比較,單因素方差分析統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示各組方差不齊(F=5.149,P=0.020),組間差異有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=95370.727,P=0.000),兩兩比較均有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)。大腸桿菌各材料間以及與青霉素對(duì)照組比較,單因素方差分析統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示各組方差齊性(F=1.585,P=0.237),組間差異有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=2692.000,P=0.000),兩兩比較均有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)。 菌落數(shù)實(shí)驗(yàn)：金黃色葡萄球菌、大腸桿菌與浸泡10-2mmol/L AgNO3載銀CHA-Ag人工骨材料接觸后無生長繁殖,抗菌率為100%；與浸泡10-3、10-4、10-5mmol/L AgNO3載銀CHA-Ag人工骨材料接觸后生長減緩,表明有抗菌作用,對(duì)金黃色葡萄球菌抗菌率分別為99.99±0.00%、49.42±0.28%及22.18±0.26%；對(duì)大腸桿菌抗菌率分別為99.99±0.00%、44.66±0.44%及21.09±0.32%。金黃色葡萄球菌各材料間比較,單因素方差分析統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示各組方差不齊(F=6.154,P=0.004),組間差異有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=2E+007,P=0.000),兩兩比較均有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)。大腸桿菌各材料間比較,單因素方差分析統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示各組方差不齊(F=15.792,P=0.000),組間差異有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=1E+007,P=0.000),兩兩比較均有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)。 3.100%浸泡10-2mol/L AgNO3的CHA-Ag人工骨浸提液作用于L929細(xì)胞2、4、7d,大部分細(xì)胞死亡,呈圓形,生長欠佳,對(duì)細(xì)胞有毒性,毒性分級(jí)為3級(jí)；而10-3、10-4、10-5mmol/L AgNO3的CHA-Ag人工骨浸提液作用于L929細(xì)胞2、4、7d后,細(xì)胞生長旺盛,倒置顯微鏡下觀察,細(xì)胞膜完整,細(xì)胞呈典形的梭形,貼壁良好,毒性分級(jí)分別為1級(jí)、0級(jí)、0級(jí)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明10-mmol/LAgNO3的CHA-Ag人工骨材料浸提液的細(xì)胞毒性均為0級(jí)；溶血率為：2.22%,小于5%,符合生物醫(yī)學(xué)要求；急性毒性程度分級(jí)均為0級(jí)；致敏反應(yīng)記分均為0分。表明10-3mmol/L AgNO3的CHA-Ag人工骨材料符合生物材料醫(yī)用標(biāo)準(zhǔn)。 4.10-2、10-4、10-4、10-5組Ag+含量分別為2310.520±33.418、318.692±1.763、67.535±0.191及6.050±0.028μ g/g,單因素方差分析統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示各組方差不齊(F=9.005,P=0.001),組間差異有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=25847.567,P=0.000),兩兩比較均有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)。10-3材料在體外SBF中Ag+呈緩慢釋放趨勢(shì),在最初浸泡7d內(nèi)釋放速度較快,之后釋放速度逐漸減慢。 5.各組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物術(shù)后進(jìn)食基本正常,2周后均能自由活動(dòng)。其中10-3CHA/PLA-Ag組術(shù)口無明顯紅腫,無裂開,無滲液流膿,愈合良好；CHA/PLA組術(shù)口愈合差,裂開,術(shù)口紅腫滲液流膿,取分泌物行細(xì)菌培養(yǎng),為金黃色葡萄球菌,術(shù)后2周術(shù)口軟組織腫脹減輕,逐漸愈合；空白對(duì)照組術(shù)口度紅腫,無明顯滲液流膿,1周后術(shù)口愈合良好。術(shù)后3月未出現(xiàn)動(dòng)物死亡,未出現(xiàn)病理性骨折。大體觀實(shí)驗(yàn)組及CHA/PLA組兔脛骨缺損完全愈合；空白對(duì)照組缺損基本無骨修復(fù)作用,由纖維組織充填。實(shí)驗(yàn)組、CHA/PLA組及空白對(duì)照組的放射學(xué)檢查評(píng)分同一時(shí)間點(diǎn)比較,單因素方差分析統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示各組方差齊性(P0.05),組間差異有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),其中實(shí)驗(yàn)組、CHA/PLA組各時(shí)間點(diǎn)評(píng)分差別無顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),說明實(shí)驗(yàn)組、CHA/PLA組的骨修復(fù)作用無顯著差異,而實(shí)驗(yàn)組、CHA/PLA組與空白對(duì)照組各時(shí)間點(diǎn)評(píng)分差異有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(R0.05),實(shí)驗(yàn)組、CHA/PLA兩組均高于空白對(duì)照組的評(píng)分,說明實(shí)驗(yàn)組、CHA/PLA組有明顯的骨修復(fù)作用。 結(jié)論 1.本研究采用珊瑚羥基磷灰石(CHA)粉末浸泡不同濃度的硝酸銀溶液,通過溶液離子交換法,制備出不同含銀量的載銀羥基磷灰石,再將不同的載銀CHA粉末與左旋聚乳酸(L-PLA)按3：1質(zhì)量比混均,并通過CAD和選擇性激光燒結(jié)快速成形技術(shù),成功制備出具有特殊形狀的數(shù)字化載銀抗菌人工骨支架材料,其工藝簡(jiǎn)便易行。并通過一系列方法對(duì)數(shù)字化載銀的珊瑚羥基磷灰石/聚乳酸人工骨支架材料進(jìn)行表征發(fā)現(xiàn),本方法充分利用和保留了珊瑚天然的微孔樣結(jié)構(gòu),各組材料的抗壓強(qiáng)度均大于1Mpa。 2.載銀CHA/PLA-Ag人工骨材料體外抗菌實(shí)驗(yàn)表明,其對(duì)金黃色葡萄球菌及大腸桿菌均有抗菌作用,其中浸泡10-4、10-5mmo/L AgNO3載銀CHA-Ag人工骨材料體外對(duì)上述2種細(xì)菌抑菌圈實(shí)驗(yàn)為陰性,菌落數(shù)實(shí)驗(yàn)表明其抗菌率均低于90%,不符合醫(yī)用抗菌材料標(biāo)準(zhǔn)。而浸泡10-2、10-3mol/L AgNO3的載銀人工骨材料體外對(duì)上述2種細(xì)菌產(chǎn)生明顯的抑菌圈,菌落數(shù)實(shí)驗(yàn)表明其抗菌作用明顯,抗菌率均大于90%,具有良好的抗菌性能,符合醫(yī)用抗菌材料標(biāo)準(zhǔn)。 3.載銀人工骨支架材料體外生物學(xué)試驗(yàn)表明浸泡10-2mmol/L AgNO3所制備的CHA/PLA-Ag人工骨材料浸提液有細(xì)胞毒性,不符合生物材料醫(yī)用標(biāo)準(zhǔn)。而10-3、10-4、10-5mol/L AgNO3的CHA/PLA-Ag人工骨浸提液對(duì)細(xì)胞毒性分級(jí)分別為1級(jí)、0級(jí)、0級(jí)。表明材料隨著載銀量增高,對(duì)細(xì)胞毒性越大。10-1、10-1、10-5mol/L AgNO3的CHA/PLA-Ag人工骨材料符合生物材料醫(yī)用標(biāo)準(zhǔn),其中10-3mmol/L AgNO3載銀人工骨支架材料無溶血反應(yīng)、無全身毒性及致敏性,具有良好的生物相容性。 4.載銀CHA-Ag人工骨材料的載銀量及釋放實(shí)驗(yàn)表明人工骨材料的載銀量隨著溶液中銀離子濃度的增加而增加,支架材料中銀離子能保持長時(shí)間的緩釋特性,從而能有效地避免銀離子早期大量釋放,保持長時(shí)間的持續(xù)緩慢釋放,有效地減少銀離子對(duì)組織細(xì)胞的毒性作用。 5.在修復(fù)兔脛骨干骺端污染性腔隙性骨缺損模型中,10-3mmol/L AgN3,所制備的載銀人工骨支架材料具有良好地抑制骨感染及修復(fù)骨缺損效果,表明羥基磷灰石人工骨載銀后與左旋聚乳酸復(fù)合后具有良好的抗菌性、生物相容性和骨傳導(dǎo)作用,未明顯影響成骨作用,是一種具有良好應(yīng)用前景的新型抗菌性骨修復(fù)替代材料。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號(hào)】：R318.08

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：1660511