本文選題：自組裝　切入點(diǎn)：聚合物/Fe_3O_4納米顆粒復(fù)合組裝體　出處：《上海交通大學(xué)》2015年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：包括光學(xué)成像、磁共振成像(MRI)、超聲成像(US)、CT成像等多種方式在內(nèi)的生物醫(yī)學(xué)顯影手段在臨床疾病診斷中發(fā)揮著日益重要的作用。在實(shí)際應(yīng)用中,將具有互補(bǔ)特點(diǎn)的顯影方式結(jié)合進(jìn)行多重顯影診斷對(duì)于提高疾病準(zhǔn)確率具有重要意義；而分子顯影探針的運(yùn)用更是將醫(yī)學(xué)顯影推動(dòng)到分子診斷的水平。在分子造影探針的設(shè)計(jì)構(gòu)建中,為了達(dá)到多種互補(bǔ)性成像方式共同顯影的目的,可將敏感度較高的分子造影探針(如超聲造影探針、光學(xué)造影探針、PET造影探針)與空間分辨率高的分子造影探針(如MRI造影探針、CT造影探針)通過(guò)化學(xué)鍵連接。但由于不同目的的顯影探針往往在結(jié)構(gòu)和組成上差別很大,這種直接結(jié)合的方式經(jīng)常面臨制備過(guò)程復(fù)雜,適用領(lǐng)域受限等問(wèn)題。而自組裝的途徑則可以靈活地通過(guò)非共價(jià)鍵力將多種具有截然不同性質(zhì)的組分有效結(jié)合,從而為多功能醫(yī)學(xué)造影探針的構(gòu)建提供了一個(gè)廣闊的平臺(tái)。雖然如此,目前相關(guān)領(lǐng)域研究仍然并不多見(jiàn),尤其是可用于診斷特定分子結(jié)構(gòu)的多重顯影探針更未見(jiàn)報(bào)道。基于此,本研究集中于設(shè)計(jì)新穎的自組裝途徑構(gòu)筑具有多重顯影性能的醫(yī)學(xué)顯影探針,將其拓展到分子水平的顯影診斷,并探索其生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用價(jià)值。具體主要在如下方面開(kāi)展了工作(1)用新穎的無(wú)模板自組裝法構(gòu)建聚合物/Fe3O4磁性納米顆粒復(fù)合微囊,由于內(nèi)部富含超順磁性納米顆粒,該微囊具備MRI顯影增強(qiáng)性能。在此基礎(chǔ)上,通過(guò)微囊內(nèi)部充填全氟己烷得到具備MRI/超聲雙重顯影增強(qiáng)性能的顯影微泡,并對(duì)微囊及微泡的制備過(guò)程、形成機(jī)理及顯影性能進(jìn)行了系統(tǒng)研究。我們的研究表明,微囊壁為“聚烯丙基胺/Fe3O4磁性納米顆粒/聚丙烯酸聚合物”三明治結(jié)構(gòu),微囊直徑可以通過(guò)改變自組裝前驅(qū)物的比例在450 nm至1300 nm范圍內(nèi)進(jìn)行調(diào)節(jié)。在微囊內(nèi)部充填全氟己烷后,所得聚合物/Fe3O4磁性納米顆粒復(fù)合微泡具有良好的超聲/磁響應(yīng)性,并表現(xiàn)出良好的體外磁共振/超聲雙重顯影增強(qiáng)性能,顯影強(qiáng)度與微泡尺寸和組成相關(guān),微泡尺寸越大,超聲造影強(qiáng)度越高,而其中的磁性顆粒含量越低,從而磁共振造影強(qiáng)度相對(duì)較弱。(2)對(duì)微囊及微泡的細(xì)胞毒性和體內(nèi)超聲/磁共振雙重顯影性能進(jìn)行了系統(tǒng)研究。研究表明,自組裝方法構(gòu)建的聚合物/Fe3O4磁性納米顆粒復(fù)合微囊對(duì)于大鼠BRL 3A肝細(xì)胞和NRK腎細(xì)胞均具有良好的生物相容性。在大鼠體內(nèi),聚合物/Fe3O4納米顆粒復(fù)合微泡能夠在肝臟中進(jìn)行磁共振/超聲雙重顯影。肝臟中的MRI造影增強(qiáng)在45天內(nèi)消失,說(shuō)明復(fù)合微泡在45天內(nèi)于肝臟中代謝完全。復(fù)合微泡在大鼠肝臟中的超聲造影增強(qiáng)持續(xù)時(shí)間為10min。經(jīng)普魯士藍(lán)染色,確定聚合物/Fe304納米顆粒復(fù)合微泡最先分布在大鼠肝臟內(nèi),并在15天內(nèi)部分轉(zhuǎn)移至脾臟內(nèi),從而明確了復(fù)合微泡在大鼠體內(nèi)的代謝途徑為肝臟-脾臟常規(guī)代謝途徑。(3)為了構(gòu)筑可用于胰蛋白酶檢測(cè)的光學(xué)/磁共振雙重顯影分子探針,設(shè)計(jì)并實(shí)現(xiàn)了一種自組裝途徑,以近紅外熒光分子(Cy5.5)聚左旋賴氨酸(PLL)和Fe3為O4磁性納米顆粒為主要組份制備了對(duì)于胰蛋白酶具有響應(yīng)性顯影性能的自組裝復(fù)合微球,并對(duì)微球的制備機(jī)理和性能調(diào)控進(jìn)行了系統(tǒng)研究。我們的研究證實(shí),微球的直徑可以通過(guò)調(diào)節(jié)各組分的摩爾比或PLL的分子量而在100nm-300nm范圍間調(diào)節(jié)。Cy5.5-PLL/Fe3O4磁性納米顆粒復(fù)合微球在無(wú)蛋白酶存在時(shí),微球內(nèi)的近紅外熒光分子相互間發(fā)生共振能量轉(zhuǎn)移,熒光淬滅,微球MRI造影性能較強(qiáng)；而在胰蛋白酶活化的狀態(tài)下,微球內(nèi)的PLL發(fā)生酶切反應(yīng),從而使得熒光分子間距離增加,使得復(fù)合微球處于“解淬滅”狀態(tài)而釋放出強(qiáng)烈熒光,并帶來(lái)MRI顯影信號(hào)的降低。這種對(duì)于蛋白酶敏感的“淬滅”-“解淬滅”轉(zhuǎn)變使得復(fù)合微球在蛋白酶過(guò)表達(dá)相關(guān)的疾病診斷方面具有廣闊的應(yīng)用前景。(4)在成功構(gòu)建胰蛋白酶敏感的熒光/MRI雙顯影自組裝微球的基礎(chǔ)上,本論文對(duì)微球的細(xì)胞毒性、胰蛋白酶敏感的體外顯影和活體顯影性能進(jìn)行了系統(tǒng)研究。復(fù)合微球的細(xì)胞毒性與體外顯影性能的研究選取胰蛋白酶表達(dá)的細(xì)胞(如胃上皮細(xì)胞、乳腺癌MCF-7細(xì)胞和結(jié)腸癌SW620細(xì)胞)與不含胰蛋白酶的對(duì)照組細(xì)胞(如血管上皮細(xì)胞,成纖維細(xì)胞,宮頸癌Hela細(xì)胞和黑色素瘤A375細(xì)胞)。研究表明,白組裝Cy5.5-PLL/Fe3O4納米顆粒微球具有良好的生物相容性。在胰蛋白酶表達(dá)的細(xì)胞組中,復(fù)合微球表現(xiàn)出強(qiáng)烈的熒光顯影性能,同時(shí)具備MRI造影性能；在不含胰蛋白酶的對(duì)照細(xì)胞組中,復(fù)合微球不表達(dá)熒光顯影性能,并具有較弱的MRI顯影強(qiáng)度。胰蛋白酶敏感的活體顯影性能選用對(duì)照組正常裸鼠、胰蛋白酶過(guò)表達(dá)的結(jié)腸癌SW620細(xì)胞腫瘤模型,和不含胰蛋白酶的黑色素瘤A375細(xì)胞腫瘤模型進(jìn)行研究。研究結(jié)果表明,Cy5.5-PLL/Fe3O4納米顆粒復(fù)合微球在裸鼠體內(nèi)可實(shí)現(xiàn)消化道顯影,并在腫瘤模型的腫瘤部位具備胰蛋白酶敏感的熒光/MRI顯影性能。在SW620腫瘤模型中,腫瘤部位發(fā)出近紅外熒光并顯示較強(qiáng)的MRI造影；在A375腫瘤模型中,腫瘤部位不發(fā)射熒光并顯示較弱的MRI造影。進(jìn)一步的生物TEM觀測(cè)證明微球在SW620腫瘤模型中,部分被腫瘤細(xì)胞攝取并于胞內(nèi)水解為單分散的納米顆粒,而在A375腫瘤模型中卻極少被腫瘤細(xì)胞攝取。復(fù)合微球在裸鼠體內(nèi)的生物毒性較低,是一種很有潛力的胰蛋白酶敏感近紅外熒光/MRI智能造影探針。在以上研究?jī)?nèi)容中,我們?nèi)〉昧艘韵聞?chuàng)新的研究結(jié)果：設(shè)計(jì)并實(shí)現(xiàn)了由靜電作用驅(qū)動(dòng)的無(wú)模板自組裝途徑,構(gòu)筑了具備MRI/超聲雙重顯影性能的微泡,在體內(nèi)血管MRI/超聲雙重造影檢測(cè)領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用價(jià)值；巧妙地將酶敏感組分引入組裝體,首次利用自組裝途徑制備了胰蛋白酶敏感的近紅外熒光/MRI雙重顯影探針,將多重顯影探針的辨識(shí)度提高到分子水平,預(yù)期在胰蛋白酶敏感的腫瘤檢測(cè)和消化道顯影中具有良好的應(yīng)用前景。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R445

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