本文關(guān)鍵詞：β磷酸三鈣復(fù)合抗結(jié)核微球的體外、體內(nèi)釋藥研究

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【摘要】：目的:1.研制出可以在骨結(jié)核病灶區(qū)內(nèi)持續(xù)緩釋的大粒徑(234mm)負(fù)載兩聯(lián)抗結(jié)核藥物的微球。2.摸索高效液相儀分別檢測(cè)異煙肼(INH Isoniazid)和利福平(RFP Rifampicin)藥物濃度的良好方法。3.以微球質(zhì)量和包封率為標(biāo)準(zhǔn)篩選得到INH/RFP/PLGA(聚乳酸-羥基乙酸共聚物)的最佳配比組合,并用高效液相色譜法(HPLC)法檢測(cè)各時(shí)間點(diǎn)的藥物體外釋放濃度,總結(jié)PLGA-INH-RFP微球體外釋放特性。4.制備出β磷酸三鈣(βTCP)復(fù)合PLGA-INH-RFP微球支架,觀察支架表征,并研究與微球的黏附性。5.將復(fù)合支架植入實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi),檢測(cè)靜脈血漿中的血藥濃度及其成骨情況。方法:1.通過復(fù)乳化溶劑揮發(fā)法(W/O/W)制備載藥微球并考察微球表征。2.檢測(cè)方法:色譜柱為Hanbon C18制備型色譜柱(4.6mm×250mm,5μm);流動(dòng)相為:甲醇-0.04mol·L-1,磷酸氫二鈉(75:25,用磷酸調(diào)節(jié)至PH值為4.5),流速為1ml·min--1,檢測(cè)波長為264nm,進(jìn)樣量為10μL。3.研究微球的特性,測(cè)定載藥量、包封率及體外藥物緩釋實(shí)驗(yàn)。4.分別以微球質(zhì)量的30%、40%、50%的比例與βTCP復(fù)合,使用凍干法,制備出載藥支架,測(cè)定材料的孔隙率、抗壓強(qiáng)度,在電鏡下觀察其外觀形貌。5.體內(nèi)藥物代謝研究,將載藥人工骨支架,植入健康新西蘭大白兔的雙側(cè)股骨髁中,分別于術(shù)后1周、4周、8周、12周、測(cè)量靜脈血漿中的藥物濃度。研究βTCP-PLGA載藥微球支架在體內(nèi)代謝情況和藥物最低抑菌濃度(MIC)維持時(shí)間。在骨密度儀、影像學(xué)、組織學(xué)切片下觀察骨修復(fù)情況。結(jié)果:1.自主研制出負(fù)載PLGA-INH-RFP的微球,其表面光整、飽滿,顯橙紅色且色澤均一,90%的微球直徑為234mm,較均勻。2.用高效液相儀分別檢測(cè)出INH和RFP的含量,準(zhǔn)確建立標(biāo)準(zhǔn)曲線與回歸方程,兩種抗結(jié)核藥物的保留時(shí)間分別是INH:1.6分鐘,RFP:3.6分鐘,內(nèi)標(biāo)物甲基睪丸素:7分鐘。以INH、RFP與內(nèi)標(biāo)物的峰面積比為X軸、藥物的濃度為Y軸,建立標(biāo)準(zhǔn)曲線,進(jìn)行線性分析:INH線性回歸方程y=0.6062x+0.2696 R2=0.9993;RPF線性回歸方程y=0.5574x+0.4678 R2=0.9994。3.以INH:RFP:PLGA質(zhì)量比為20:15:60為最佳配比組合,測(cè)得INH載藥量(%)為7.8±0.13,包封率(%)為13.71±0.89;RFP載藥量(%)為9.87±0.23,包封率(%)為31.7±0.71。體外釋藥實(shí)驗(yàn)顯示微球釋藥過程相對(duì)平穩(wěn),突釋期微球中INH的釋放度為10.31%,到24天累積釋放度可達(dá)91.84%;突釋期微球中RFP的釋放度為7.13%,到24天累積釋放度可達(dá)78.35%。4.測(cè)得微球質(zhì)量為30%、40%、50%的復(fù)合支架孔隙率分別是41.3%±1.01;42.6%±0.87;44.5%±1.22;抗壓強(qiáng)度分別為1.23±0.03MPa;0.96±0.04MPa;0.58±0.02MPa。電鏡下觀察載藥微球鑲嵌在βTCP中,粒徑分布在150-200um之間,呈現(xiàn)出球體或是類球體。5.在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)置入βTCP/PLGA-INH-RFP復(fù)合支架,經(jīng)過連續(xù)12周的測(cè)量,靜脈血中藥物抑菌濃度可以維持12周。影像學(xué)觀察:實(shí)驗(yàn)組術(shù)后8周股骨髁缺損處見骨密度增高影,12周時(shí)骨缺損內(nèi)骨質(zhì)完全生成。結(jié)論:大粒徑的PLGAF負(fù)載INH-RFP的微球表面光滑,外形均一。體外釋藥過程中釋藥平穩(wěn),無突釋且抑菌藥物濃度維持時(shí)間為24天。體內(nèi)釋藥過程中βTCP-PLGA載藥微球支架在骨缺損內(nèi)緩慢釋放,維持了有效的血藥濃度。同時(shí)隨著βTCP-PLGA載藥微球支架的降解,在骨缺損處有良好的成骨作用。從而對(duì)進(jìn)一步研究骨關(guān)節(jié)結(jié)核的臨床治療,提供理論依據(jù)。
【學(xué)位授予單位】：甘肅中醫(yī)藥大學(xué)(原名：甘肅中醫(yī)學(xué)院)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R318.08

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本文編號(hào)：1239951