本文關(guān)鍵詞：納米材料的物理化學(xué)性質(zhì)對(duì)細(xì)胞攝取、內(nèi)吞機(jī)制及生物安全性影響的研究

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【摘要】：納米材料作為熒光探針或者藥物載體,為癌癥的診斷和治療開辟了一條新的道路。近年來,研究者們系統(tǒng)地探究了納米載體的物理化學(xué)性質(zhì)(尺寸、形貌、表面電荷、表面化學(xué)修飾、表面拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)等),對(duì)細(xì)胞攝取、細(xì)胞內(nèi)吞機(jī)制、活體組織分布、代謝以及生物安全性等方面的影響,獲得了顯著的成果。然而,對(duì)納米藥物形貌影響抗癌效率和活體安全性的研究,納米成像材料的表面粗糙程度影響細(xì)胞攝取、內(nèi)吞機(jī)制的研究,以及對(duì)有機(jī)納米熒光染料的生物安全研究等,都是較為缺乏的。本論文針對(duì)上述問題進(jìn)行系統(tǒng)地研究,具體工作內(nèi)容和結(jié)論概括如下:1、我們制備了棒狀和球狀兩種形貌的10-羥基喜樹堿(HCPT)納米藥物(HCPT NRs和HCPT NPs),研究了納米藥物的形貌對(duì)抗癌效率及活體毒副作用的影響。首先,通過對(duì)比兩種不同形貌的納米藥物對(duì)細(xì)胞攝取、細(xì)胞毒性及腫瘤治療效果實(shí)驗(yàn),我們發(fā)現(xiàn)HCPT NRs比HCPT NPs更容易被細(xì)胞攝取,且有更好的腫瘤治療效果。然后,我們著重探究了不同形貌的納米藥物對(duì)正�；铙w的毒副作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示小鼠對(duì)HCPT NPs的最大耐藥量為8 mg/kg,而對(duì)HCPT NRs的最大耐藥量僅為5 mg/kg。血常規(guī)血生化實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),分子態(tài)HCPT具有急性的肝臟和腎臟損傷,HCPT NRs具有長期的肝臟毒性。然而,HCPT NPs只在短期時(shí)間里影響小鼠的白細(xì)胞(WBC)和白蛋白(ALB)等血液指標(biāo),表現(xiàn)出較溫和的毒副作用。本文實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明,HCPT NPs不僅具有較好的抗癌效率,而且對(duì)活體毒副作用較輕,使其更適于臨床應(yīng)用。我們的研究成果給未來納米藥物的設(shè)計(jì),平衡考慮抗癌效率和毒副作用之間關(guān)系,具有重要的意義。2、我們?cè)谌玖霞{米顆粒(NPAPF NPs)的表面包裹一層薄的二氧化硅外殼(NPAPF NPs@SiO2),改變了NPAPF NPs的表面電荷及表面粗糙度,系統(tǒng)地研究了染料納米顆粒表面電荷和表面粗糙度對(duì)細(xì)胞攝取、內(nèi)吞機(jī)制及納米顆粒在細(xì)胞內(nèi)“命運(yùn)”的影響。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),雖然染料納米顆粒表面電荷由負(fù)到正的改變會(huì)影響細(xì)胞對(duì)其的攝取,但其表面拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)由光滑到粗糙的改變,對(duì)提高細(xì)胞攝取起到了更為突出的作用。同時(shí),我們發(fā)現(xiàn)因?yàn)楸砻娲植诔潭鹊淖兓?影響了細(xì)胞攝取NPAPF NPs@SiO2的機(jī)制,由原來網(wǎng)格蛋白和小窩蛋白協(xié)同介導(dǎo)攝取NPAPF NPs的內(nèi)吞機(jī)制,改變成不依賴網(wǎng)格和小窩蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞機(jī)制。此外,由于內(nèi)吞機(jī)制的變化,使得NPAPF NPs@SiO2進(jìn)入細(xì)胞后可以逃逸溶酶體的捕獲、不易被細(xì)胞“清除”出細(xì)胞外。本文實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明,通過調(diào)控成像材料的表面拓?fù)浣Y(jié)構(gòu),改變了細(xì)胞的內(nèi)吞機(jī)制,從而提高了細(xì)胞對(duì)其攝取,獲得更理想的成像效果。我們的研究成果,對(duì)設(shè)計(jì)納米成像材料以用于細(xì)胞長時(shí)間、實(shí)時(shí)示蹤成像應(yīng)用,有著重要的指導(dǎo)意義。3、我們將NPAPF NPs用PEG修飾后(NPAPF NPs-PEG),系統(tǒng)地研究了納米材料PEG表面修飾對(duì)細(xì)胞生物安全性的影響。我們實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)PEG的修飾不影響肝癌細(xì)胞HepG2的攝取,但是很大程度地降低正常肝細(xì)胞HL-7702的攝取。細(xì)胞MTT實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞凋亡實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示,NPAPF NPs在濃度達(dá)到40μM就會(huì)影響細(xì)胞正常,而100μM濃度下的NPAPF NPs-PEG才對(duì)細(xì)胞顯示出輕微的毒性。細(xì)胞形態(tài)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),100μM的NPAPF NPs孵育下,部分HepG2細(xì)胞的形態(tài)由梭形變?yōu)閳A形。細(xì)胞活性氧(ROS)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示,兩種材料都會(huì)不同程度地影響細(xì)胞內(nèi)ROS水平,且NPs孵育的細(xì)胞ROS增高更明顯。最后,我們通過溶酶體重疊實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)NPs和NPs-PEG被細(xì)胞攝取后都進(jìn)入胞內(nèi)溶酶體,且都較容易被細(xì)胞“代謝”出胞外,這對(duì)減輕納米材料的毒性作用有一定的幫助。我們的研究成果表明,納米材料的表面PEG修飾可以提高其對(duì)細(xì)胞的生物安全性,對(duì)納米成像材料的生物應(yīng)用提供有用的信息。
【學(xué)位授予單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R318.08;TB383.1

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本文編號(hào)：1239131