本文關(guān)鍵詞：FabI抑制劑的分子作用機(jī)制及藥物設(shè)計(jì)研究

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【摘要】：本文首先應(yīng)用分子動力學(xué)模擬、DSSP和POVME計(jì)算方法分別研究了經(jīng)典的FabI-NAD+二元復(fù)合物和FabI-NAD+-TCL（TCL:三氯生）三元復(fù)合物體系中活性口袋loop區(qū)構(gòu)象、loop區(qū)二級結(jié)構(gòu)、活性口袋體積以及底物通道隨模擬時(shí)間的變化規(guī)律，以揭示經(jīng)典抑制劑三氯生的分子作用及其緩慢抑制作用機(jī)制。其次對ZINC數(shù)據(jù)庫中的化合物運(yùn)用相似性搜索和類藥性初篩方法建立小分子數(shù)據(jù)，以FabI為受體,采用虛擬篩選、一致性對接和一致性打分，獲取排名前20的化合物，并分析它們與FabI的結(jié)合模式以獲得潛在的候選化合物。再次，以三氯生分子作用機(jī)制為基礎(chǔ)，對候選化合物進(jìn)行分子動力學(xué)模擬研究，分析候選化合物與FabI相互作用的穩(wěn)定性以及相關(guān)分子作用機(jī)制。最后，，采用分子對接技術(shù)，以候選化合物的分子骨架為依據(jù)，引入鄰羥苯基、三唑或糖基，設(shè)計(jì)出新型的FabI抑制劑。 分子作用機(jī)制研究表明在FabI-NAD+-TCL三元復(fù)合物中，三氯生限制了活性口袋及底物通道的變化，活性口袋loop區(qū)呈現(xiàn)為規(guī)則、閉合的穩(wěn)定構(gòu)象，位于活性口袋正前方，常伴有螺旋二級結(jié)構(gòu)的形成，從而使活性口袋體積變化較小、分布比較集中，底物通道較窄或處于關(guān)閉狀態(tài)。而在FabI-NAD+二元復(fù)合物中，活性口袋loop區(qū)以無規(guī)則、開啟的柔性構(gòu)象存在，活性口袋體積變化較大，分布比較分散，底物通道明顯較寬且不穩(wěn)定�？梢�，三氯生能誘導(dǎo)FabI活性口袋及l(fā)oop區(qū)的構(gòu)象變化，使活性口袋構(gòu)成了緊密的統(tǒng)一體、封閉了底物通道，從而阻礙了�；伙柡玩溚ㄟ^底物通道進(jìn)入蛋白酶的催化中心與NADH發(fā)生還原反應(yīng)，中斷了細(xì)菌脂肪酸合成循環(huán)。虛擬篩選、一致性對接、一致性打分以及結(jié)合模式分析獲得了2個活性已知的化合物，其對金黃色葡萄球菌的抑菌活性優(yōu)于三氯生，且其對接構(gòu)象與FabI晶體復(fù)合物中配體的構(gòu)象一致。12個化合物為吲哚酰胺類衍生物，具有相似的結(jié)構(gòu)骨架，分子動力學(xué)模擬研究表明吲哚酰胺類化合物基本能與FabI活性位點(diǎn)殘基和NAD+形成關(guān)鍵相互作用，其中任選的三個化合物的詳細(xì)結(jié)果表明它們基本能夠保持活性口袋loop區(qū)位于活性位點(diǎn)正上方，穩(wěn)定loop區(qū)氨基酸殘基的柔性，維持底物通道為狹窄或關(guān)閉的狀態(tài)，此類分子具有與三氯生類似的分子作用機(jī)制。依據(jù)以上分子骨架和結(jié)合模式，最終設(shè)計(jì)出了與FabI具有高親和力、且形成關(guān)鍵相互作用的含鄰羥苯基、三唑或含糖基的新型FabI抑制劑。
【關(guān)鍵詞】：分子動力學(xué)模擬 活性口袋體積 一致性對接 虛擬篩選 分子作用機(jī)制
【學(xué)位授予單位】：天津理工大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R91;R319
【目錄】：

• 摘要5-6
• Abstract6-9
• 第一章 文獻(xiàn)綜述9-33
• 1.1 抗菌藥物的發(fā)展及細(xì)菌耐藥性9-13
• 1.1.1 抗菌藥物的發(fā)展9-11
• 1.1.2 細(xì)菌耐藥性問題11-13
• 1.2 抗菌藥物的作用機(jī)制及細(xì)菌耐藥性機(jī)制13-15
• 1.2.1 抗菌藥物的作用機(jī)制13-14
• 1.2.2 細(xì)菌耐藥性機(jī)制14-15
• 1.3 細(xì)菌脂肪酸合成途徑、靶點(diǎn)與抑制劑15-19
• 1.3.3 細(xì)菌脂肪酸合成途徑16-17
• 1.3.4 細(xì)菌脂肪酸合成途徑中的藥物靶點(diǎn)與抑制劑17-19
• 1.4 FabI 催化反應(yīng)機(jī)理、結(jié)構(gòu)構(gòu)象及其與抑制劑的作用模式19-21
• 1.5 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)簡介21-24
• 1.6 分子對接24-28
• 1.6.5 分子對接的一般原理24
• 1.6.6 分子對接的分類與方法24-26
• 1.6.7 分子對接軟件 DOCK 介紹26-27
• 1.6.8 分子對接軟件 AutoDock 及 AutoDockVina 介紹27-28
• 1.7 分子動力學(xué)模擬簡介28-30
• 1.8 本論文的研究內(nèi)容和意義30-33
• 1.8.1 研究目的及意義30-31
• 1.8.2 主要研究內(nèi)容31
• 1.8.3 研究的創(chuàng)新點(diǎn)31-33
• 第二章 FabI 抑制劑的分子作用機(jī)制33-44
• 2.1 分子作用機(jī)制模擬實(shí)驗(yàn)33-35
• 2.1.1 FabI 晶體結(jié)構(gòu) loop 區(qū)的構(gòu)象統(tǒng)計(jì)33-34
• 2.1.2 分子動力學(xué)模擬方法34
• 2.1.3 活性口袋體積測定方法34-35
• 2.2 結(jié)果分析與討論35-43
• 2.2.1 FabI 活性口袋 loop 區(qū)構(gòu)象統(tǒng)計(jì)結(jié)果分析35
• 2.2.2 兩種體系的穩(wěn)定性以及活性口袋 loop 區(qū)的波動情況分析35-37
• 2.2.3 活性口袋處 loop 區(qū)二級結(jié)構(gòu)變化情況分析37-38
• 2.2.4 loop 區(qū)的相對位置與底物通道分析38-40
• 2.2.5 三氯生與 FabI 的結(jié)合模式分析40-41
• 2.2.6 活性口袋體積分析41-43
• 2.3 小結(jié)43-44
• 第三章 FabI 抑制劑的分子設(shè)計(jì)44-59
• 3.1 基于受體的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)44-46
• 3.1.1 蛋白模型準(zhǔn)備44
• 3.1.2 配體小分子的準(zhǔn)備44-45
• 3.1.3 應(yīng)用 DOCK 程序進(jìn)行虛擬篩選45
• 3.1.4 使用 AutoDock 與 Vina 程序進(jìn)行一致性對接45-46
• 3.1.5 一致性打分46
• 3.2 分子動力學(xué)模擬46-47
• 3.3 結(jié)果與討論47-58
• 3.3.1 相似性搜索與類藥性篩選47
• 3.3.2 虛擬篩選與一致性對接的有效性47-49
• 3.3.3 虛擬篩選與一致性對接結(jié)果與分析49-52
• 3.3.4 分子對接結(jié)合模式分析52-54
• 3.3.5 分子動力學(xué)模擬體系的穩(wěn)定性及結(jié)合模式分析54-57
• 3.3.6 活性口袋 loop 區(qū)構(gòu)象及底物通道分析57-58
• 3.4 小結(jié)58-59
• 第四章 含鄰羥苯基、三唑及糖苷基的 FabI 抑制劑的設(shè)計(jì)59-69
• 4.1 含鄰羥苯基、三唑及糖苷基小分子的構(gòu)建60-61
• 4.2 分子對接方法評價(jià)設(shè)計(jì)的化合物61-62
• 4.2.1 受體大分子對接模型的構(gòu)建61-62
• 4.2.2 應(yīng)用 AutoDock 程序進(jìn)行分子對接62
• 4.2.3 應(yīng)用 Vina 程序?qū)腔惢衔镞M(jìn)行對接62
• 4.3 結(jié)果分析與討論62-68
• 4.3.1 結(jié)合自由能分析62-63
• 4.3.2 含糖基化合物對接結(jié)果的一致性分析63-64
• 4.3.3 結(jié)合模式與構(gòu)象聚類分析64-68
• 4.4 小結(jié)68-69
• 第五章 結(jié)論69-71
• 參考文獻(xiàn)71-80
• 發(fā)表論文和科研情況說明80-81
• 致謝81-82

【參考文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前2條

1 徐錚奎;;抗菌藥物開發(fā)史和研發(fā)方向[J];上海醫(yī)藥;2011年05期

2 彭春勇;辛春偉;李建發(fā);戢丹;鮑秀榮;盧俊瑞;;1-對甲苯基-5-取代苯基亞胺基-1,2,3-三唑甲酸/甲酰胺的合成及生物活性研究[J];有機(jī)化學(xué);2013年02期

本文編號：1105359