本文關(guān)鍵詞：用于腫瘤治療的不同形貌的聚醚—聚酯膠束的研究

  更多相關(guān)文章： 膠束 形貌 細(xì)胞內(nèi)在化 腫瘤治療

【摘要】：納米載體在體內(nèi)循環(huán)中的迅速清除目前仍是腫瘤治療中面臨的一大挑戰(zhàn)。受到自然界中一些具有不對(duì)稱形貌的病毒和細(xì)菌病原體對(duì)特異性的細(xì)胞具有很強(qiáng)的感染能力,尤其是一些桿狀病毒如革蘭氏陰性菌沙門菌和革蘭氏陽性菌李斯特菌能夠進(jìn)入哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的啟發(fā),考慮將納米載體制備成類似于細(xì)菌病原體的形貌,從而能夠更好的應(yīng)用于藥物傳遞領(lǐng)域。在本論文中,我們通過在mPEG-CL41聚醚-聚酯共聚物膠束制備過程中,加入一系列不同濃度的鹽溶液,制備出不同形貌的膠束,通過原子力顯微鏡AFM、透射電鏡TEM和激光共聚焦顯微鏡CLSM等對(duì)其形貌進(jìn)行表征。選擇類似桿狀細(xì)菌病原體結(jié)構(gòu)的兩種不同長度的棒狀膠束：短棒狀SR和長棒狀LR,并以球形形貌的膠束S作對(duì)照,用納米激光粒度儀DLS考察其在0.9%生理鹽水中隨時(shí)間變化的穩(wěn)定性。在所考察的120h內(nèi),三種形貌的膠束的平均粒徑和粒徑分布均沒有明顯變化,說明其穩(wěn)定性很好。選用抗癌藥物阿霉素作為藥物模型,長棒狀膠束的載藥量達(dá)到8.4%,短棒狀和球形依次為7.3%和4.5%。體外模擬藥物釋放結(jié)果顯示,在酸性條件下,棒狀膠束能夠?qū)崿F(xiàn)藥物快速穩(wěn)定的釋放。然后,對(duì)三種不同形貌的載藥膠束進(jìn)行系列體外生物學(xué)評(píng)價(jià),結(jié)果表明：聚醚-聚酯載體材料具有良好的生物相容性；三種不同形貌的載藥膠束均能抑制腫瘤細(xì)胞HeLa/HepG2的增殖,并能誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡,以短棒狀載藥膠束組的抑制效果最佳；在細(xì)胞的吞噬研究中,發(fā)現(xiàn)棒狀膠束相比球形膠束更容易被我們所研究的兩種腫瘤細(xì)胞HeLa/HepG2所攝取,并且從TEM超薄切片中發(fā)現(xiàn)膠束通過內(nèi)在化方式進(jìn)入細(xì)胞后形貌仍然保持完整,說明細(xì)胞內(nèi)在化過程對(duì)膠束的形貌不會(huì)產(chǎn)生影響；考察細(xì)胞對(duì)不同形貌膠束的內(nèi)在化機(jī)理發(fā)現(xiàn)：(1)同一種形貌的膠束在不同種類的細(xì)胞中,其內(nèi)在化方式不完全相同；(2)同一種細(xì)胞中,不同形貌的膠束的內(nèi)在化方式也不盡相同；(3)細(xì)胞對(duì)同一種形貌的膠束的內(nèi)在化方式并不是唯一的,膠束進(jìn)入細(xì)胞可能是多種內(nèi)在化方式協(xié)同作用的結(jié)果。最后,在Balb/c小鼠皮下建立小鼠肝癌細(xì)胞H22腫瘤模型,通過尾靜脈注射三種不同形貌的載藥膠束,進(jìn)行體內(nèi)實(shí)驗(yàn)：藥物血液清除曲線和藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)表明長棒狀的載藥膠束顯著延長了藥物在血液中的循環(huán)時(shí)間；藥物體內(nèi)分布顯示,長棒狀膠束顯著增加藥物在腫瘤部位的富集量,減少在正常組織的聚集濃度；另外,考察21天治療期內(nèi)小鼠體重、腫瘤體積和腫瘤重量變化來研究體內(nèi)抗腫瘤效果,均發(fā)現(xiàn)：長棒狀載藥膠束組具有最高的安全性及最佳的抗腫瘤效果。TUNEL組織學(xué)染色分析也表明,該組的腫瘤細(xì)胞凋亡特征最明顯,凋亡率也最高,進(jìn)一步從組織學(xué)水平證實(shí)了其抑瘤效果最佳。
【關(guān)鍵詞】：膠束 形貌 細(xì)胞內(nèi)在化 腫瘤治療
【學(xué)位授予單位】：西南交通大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R730.5;R318.08
【目錄】：

• 摘要7-9
• Abstract9-14
• 第1章 緒論14-32
• 1.1 引言14
• 1.2 納米藥物載體14-23
• 1.2.1 刺激響應(yīng)性納米藥物載體15-16
• 1.2.2 不同形貌的納米藥物載體16-17
• 1.2.3 不同形貌納米藥物載體的制備方法17
• 1.2.4 影響聚合物膠束形貌的因素17-20
• 1.2.5 研究納米藥物載體形貌的意義20-23
• 1.3 細(xì)胞內(nèi)在化機(jī)理23-30
• 1.3.1 細(xì)胞內(nèi)在化的主要方式23-25
• 1.3.2 細(xì)胞內(nèi)在化機(jī)理的影響因素25-28
• 1.3.3 考察細(xì)胞內(nèi)在化機(jī)理的方法28-30
• 1.4 課題提出和研究內(nèi)容30-32
• 1.4.1 課題提出30
• 1.4.2 課題研究內(nèi)容30-32
• 第2章 聚醚-聚酯共聚物膠束的形貌優(yōu)化及體外釋放行為32-45
• 2.1 實(shí)驗(yàn)試劑及儀器32-34
• 2.1.1 實(shí)驗(yàn)試劑32-33
• 2.1.2 實(shí)驗(yàn)儀器33-34
• 2.2 聚醚-聚酯共聚物膠束的形貌優(yōu)化34-36
• 2.2.1 聚醚-聚酯共聚物的合成及表征34
• 2.2.2 聚醚-聚酯共聚物膠束的制備及形貌優(yōu)化34-36
• 2.2.3 聚醚-聚酯共聚物膠束的穩(wěn)定性考察36
• 2.3 不同形貌的載藥膠束的制備及體外藥物釋放研究36-37
• 2.3.1 不同形貌載藥膠束的制備36
• 2.3.2 不同形貌載藥膠束的載藥量測定36-37
• 2.3.3 不同形貌載藥膠束的體外藥物釋放37
• 2.4 結(jié)果與討論37-44
• 2.4.1 mPEG-CL_(41)共聚物的表征37-38
• 2.4.2 共聚物膠束的形貌優(yōu)化與表征38-42
• 2.4.3 不同形貌膠束的穩(wěn)定性研究42-43
• 2.4.4 不同形貌載藥膠束的體外釋放分析43-44
• 2.5 本章小結(jié)44-45
• 第3章 攜載阿霉素的不同形貌膠束的體外生物學(xué)評(píng)價(jià)及其細(xì)胞內(nèi)在化機(jī)理研究45-67
• 3.1 實(shí)驗(yàn)試劑及儀器45-47
• 3.1.1 實(shí)驗(yàn)試劑45-46
• 3.1.2 實(shí)驗(yàn)儀器46-47
• 3.2 不同形貌載藥膠束的生物學(xué)評(píng)價(jià)47-49
• 3.2.1 不同形貌空白膠束的細(xì)胞毒性試驗(yàn)47
• 3.2.2 不同形貌載藥膠束的體外腫瘤細(xì)胞抑制試驗(yàn)47-48
• 3.2.3 不同形貌載藥膠束對(duì)細(xì)胞凋亡的影響48
• 3.2.4 不同形貌載藥膠束的細(xì)胞吞噬考察48-49
• 3.3 不同形貌載藥膠束的細(xì)胞內(nèi)在化機(jī)理研究49-50
• 3.4 結(jié)果與討論50-66
• 3.4.1 不同形貌空白膠束的細(xì)胞毒性分析50-52
• 3.4.2 不同形貌載藥膠束的腫瘤細(xì)胞抑制情況分析52
• 3.4.3 不同形貌載藥膠束的細(xì)胞凋亡分析52-54
• 3.4.4 不同形貌載藥膠束的細(xì)胞吞噬分析54-59
• 3.4.5 不同形貌載藥膠束的細(xì)胞內(nèi)在化機(jī)理分析59-66
• 3.5 本章小結(jié)66-67
• 第4章 不同形貌載藥膠束的體內(nèi)抗腫瘤效果研究67-79
• 4.1 實(shí)驗(yàn)試劑、儀器和動(dòng)物67-68
• 4.1.1 實(shí)驗(yàn)試劑67
• 4.1.2 實(shí)驗(yàn)儀器67-68
• 4.1.3 實(shí)驗(yàn)細(xì)胞和動(dòng)物68
• 4.2 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及方法68-70
• 4.2.1 建立動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤模型68
• 4.2.2 藥物的代謝和體內(nèi)分布68-69
• 4.2.3 體內(nèi)腫瘤抑制效果考察69-70
• 4.2.4 TUNEL組織學(xué)分析70
• 4.2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析70
• 4.3 結(jié)果與討論70-78
• 4.3.1 藥代動(dòng)力學(xué)分析70-72
• 4.3.2 藥物的組織分布分析72-74
• 4.3.3 小鼠體重變化74-75
• 4.3.4 腫瘤體積變化考察75-76
• 4.3.5 腫瘤重量變化考察76
• 4.3.6 TUNEL組織學(xué)分析結(jié)果76-78
• 4.4 本章小結(jié)78-79
• 全文結(jié)論79-81
• 致謝81-82
• 參考文獻(xiàn)82-91
• 攻讀碩士期間發(fā)表論文91-92
• 全文縮略詞一覽表92-93

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本文編號(hào)：1057112