本文關(guān)鍵詞：Th17、Treg細(xì)胞在帶狀皰疹發(fā)病過(guò)程中的作用

  更多相關(guān)文章： 帶狀皰疹 免疫 Th17細(xì)胞 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛

【摘要】：背景水痘一帶狀皰疹病毒(varicella- zoster virus, VZV)為雙鏈DNA病毒,直徑約為100-200 nm,其外形呈對(duì)稱的二十面體狀,并外附一層包膜。VZV屬于人類皰疹病毒α亞科,具有嗜皮膚、神經(jīng)細(xì)胞及嗜淋巴細(xì)胞的特性,可感染人體的CD4+T淋巴細(xì)胞與CD8+T淋巴細(xì)胞。人類對(duì)VZV是普遍易感的,在自然情況下,VZV并不能感染人之外的其他的宿主,其傳播主要是通過(guò)呼吸道及密切接觸,感染人體后可以引起水痘與帶狀皰疹兩種疾病。水痘為VZV原發(fā)感染所引起急性傳染病,主要表現(xiàn)為伴有全身癥狀的皮膚黏膜上分批出現(xiàn)的斑疹、丘疹、水皰和結(jié)痂,多見(jiàn)于10歲以下的兒童。無(wú)免疫力人群密切接觸水痘患者后,感染率通�？蛇_(dá)到100%,其中96%表現(xiàn)出明顯的臨床癥狀,另有4%為隱性感染。在初次感染VZV引發(fā)的水痘病愈后,機(jī)體未完全清除的病毒可沿感覺(jué)神經(jīng)向中心移動(dòng),進(jìn)而于脊髓后根神經(jīng)節(jié)或三叉神經(jīng)節(jié)內(nèi)的感覺(jué)神經(jīng)元內(nèi)長(zhǎng)期潛伏。在人體的免疫低下情況下或受到某些誘發(fā)因素如疲勞、感冒、飲酒、月經(jīng)、患病等的刺激作用下,神經(jīng)節(jié)內(nèi)潛伏的病毒可被再次激活,復(fù)制增殖,導(dǎo)致受侵犯的神經(jīng)發(fā)炎、壞死,產(chǎn)生較為劇烈的疼痛,并可進(jìn)一步沿著神經(jīng)軸突擴(kuò)散、蔓延至皮膚,在皮膚細(xì)胞內(nèi)復(fù)制增生,致身體單側(cè)的神經(jīng)分布區(qū)內(nèi)的皮膚出現(xiàn)紅斑、呈帶狀分布的集簇性水皰,即帶狀皰疹。流行病學(xué)調(diào)查研究顯示,近年來(lái),帶狀皰疹的發(fā)生率呈現(xiàn)逐年升高的趨勢(shì),并逐漸趨于年輕化,這與臨床上免疫抑制類藥物與糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用相關(guān),帶狀皰疹的平均發(fā)病率為3.4-4.82/1000(人年),而年齡大于80歲的人群中,帶狀皰疹的發(fā)病率為11/1000(人年)。美國(guó)的流行病學(xué)研究表明,一生中患1次以及多次帶狀皰疹的人約占到成年總?cè)丝诘娜种?由此產(chǎn)生的巨大經(jīng)濟(jì)、醫(yī)療負(fù)擔(dān)也值得重視。通常,帶狀皰疹的局部皮疹在出現(xiàn)數(shù)天至十余天之后,水皰可逐漸破裂、干涸、結(jié)痂并脫落,嚴(yán)重的皮損或護(hù)理不當(dāng)可出現(xiàn)糜爛。一般需2-4周痊愈,并在局部皮膚遺留暫時(shí)性的皮膚紅斑或色素沉著,所伴隨的疼痛也逐漸緩解,但一些高齡患者及免疫缺陷的患者易出現(xiàn)疼痛劇烈并且持續(xù)延長(zhǎng),在皮損消退1月后,原有皮損區(qū)仍存在較為劇烈的疼痛,定義為帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛(postherpetic neuralgia, PHN),某些患者的PHN病程經(jīng)久不愈,可長(zhǎng)達(dá)2-3年,甚至伴隨終生,給患者及其家庭帶來(lái)沉重的精神及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前,我們多依靠醫(yī)師的個(gè)人經(jīng)驗(yàn)對(duì)帶狀皰疹進(jìn)行臨床確診,但有時(shí)會(huì)出現(xiàn)一些其他皰類疾病,包括天皰瘡、大皰性類天皰瘡、單純皰疹等與帶狀皰疹難以鑒別的情況。因此,在臨床上可通過(guò)采集患者局部的皰液進(jìn)行VZV DNA的檢測(cè),來(lái)對(duì)其進(jìn)行臨床定性診斷。但是,存在一些特殊類型的帶狀皰疹,如不全性帶狀皰疹、頓挫性帶狀皰疹,雖然伴有明顯的神經(jīng)疼痛,并且經(jīng)病毒學(xué)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證VZV等存在,但局部無(wú)皮疹出現(xiàn)或僅出現(xiàn)紅斑,無(wú)法收集到皰液。鑒于此種情況,又有學(xué)者提出,可通過(guò)抽取患者的外周血,檢測(cè)外周血或外周血單個(gè)核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cell,PBMC)中VZV DNA,研究表明,帶狀皰疹發(fā)病期間,患者的外周血中,VZV DNA陽(yáng)性率高,并且,由于VZV具有嗜淋巴細(xì)胞的特性,外周血中約有70%的VZV存在于PBMC中,檢測(cè)PBMC中的VZV DNA敏感性較高。同時(shí),與檢測(cè)皰液中VZV DNA相比,采集外周血更容易量化,有利于在統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)下對(duì)患者體內(nèi)的VZV水平進(jìn)行定量檢測(cè)與比較,而且這種方法同樣簡(jiǎn)便,并且不易污染。同一病毒引起的兩種疾病,水痘及帶狀皰疹,在臨床上均屬常見(jiàn)病、多發(fā)病,但是關(guān)于VZV的致病機(jī)制,特別是免疫學(xué)機(jī)制的研究在目前仍較為匱乏。早期的研究提示,細(xì)胞免疫功能的低下是帶狀皰疹發(fā)病的重要因素,T淋巴細(xì)胞作為機(jī)體細(xì)胞免疫中最重要的細(xì)胞群,在正常狀態(tài)下,各T淋巴細(xì)胞亞群之間相互平衡,使機(jī)體發(fā)揮正常的免疫功能。而各T淋巴亞群的數(shù)量及功能異常時(shí),機(jī)體的免疫功能失衡,病毒感染的幾率大大增加。國(guó)內(nèi)外的研究均表明,在帶狀皰疹發(fā)病過(guò)程中,各T淋巴細(xì)胞亞群的數(shù)量及功能均存在一定的改變,CD3+T淋巴細(xì)胞、CD4+T淋巴細(xì)胞比例降低,CD8+T淋巴細(xì)胞輕度升高,CD4/CD8+T淋巴細(xì)胞的比例降低,并且CD4+T淋巴細(xì)胞比例的改變較CD8+T淋巴細(xì)胞相比,不僅更加明顯,而且出現(xiàn)的更早。這提示,在機(jī)體針對(duì)VZV的特異性細(xì)胞免疫中,CD4+T淋巴細(xì)胞發(fā)揮著更為重要的作用。皮疹的擴(kuò)散、VZV載量的升高、病毒血癥的延長(zhǎng)均與機(jī)體內(nèi)CD4+T淋巴細(xì)胞的缺乏相關(guān)。CD4+T淋巴亞群又包括許多不同的細(xì)胞群,國(guó)內(nèi)外對(duì)于Th1、Th2細(xì)胞在帶狀皰疹發(fā)病中的調(diào)節(jié)作用的研究開(kāi)展較早且較為豐富,但關(guān)于Th17及調(diào)節(jié)性T (Treg)細(xì)胞在帶狀皰疹中的報(bào)道僅有數(shù)篇文獻(xiàn)涉及。Th17、Treg細(xì)胞作為獨(dú)特的CD4+T淋巴細(xì)胞亞群,目前已有研究證實(shí)此兩種細(xì)胞在自身免疫性疾病、腫瘤、感染性疾病中均發(fā)揮著雙面作用,而兩者在分化成熟、調(diào)控免疫系統(tǒng)的功能方面既聯(lián)系密切,又彼此制約。在細(xì)胞因子IL-6與TGF-β1的協(xié)同作用下,轉(zhuǎn)錄因子ROR-γt與STAT-3產(chǎn)生高表達(dá),誘導(dǎo)初始CD4+T淋巴細(xì)胞生成Th17細(xì)胞,分泌炎性因子如IL-17等,介導(dǎo)機(jī)體的炎癥反應(yīng)。在細(xì)胞因子TGF-β1的單獨(dú)作用下,可促進(jìn)Foxp3的高表達(dá),誘導(dǎo)初始CD4+T淋巴細(xì)胞誘生成CD4+CD25+Foxp3+Treg細(xì)胞,分泌免疫抑制性細(xì)胞因子如IL-10、TGF-β1等,在維持機(jī)體的免疫平衡方面發(fā)揮重要作用。綜上,帶狀皰疹及PHN的發(fā)生給患者及其家庭帶來(lái)了一定的精神及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),目前已有證據(jù)表明特異性細(xì)胞免疫抑制現(xiàn)象是帶狀皰疹及PHN發(fā)病的重要原因,在臨床與科研中,對(duì)帶狀皰疹及PHN患者免疫抑制情況的檢測(cè),目前多選用CD4+T淋巴細(xì)胞及CD8+T淋巴細(xì)胞的比例來(lái)衡量,并以此作為疾病病情嚴(yán)重程度評(píng)估及預(yù)后判斷的指標(biāo)。隨著免疫學(xué)水平的發(fā)展,我們發(fā)現(xiàn)CD4+T淋巴細(xì)胞與CD8+T淋巴細(xì)胞又分別包括許多功能不同的細(xì)胞群,因此直接選用CD4+T、CD8+T淋巴細(xì)胞來(lái)作為病情評(píng)估及預(yù)后判斷的指標(biāo)特異性尚缺,我們?cè)谂R床及科研實(shí)踐中,需要探尋更為準(zhǔn)確、有效的新的免疫指標(biāo)來(lái)對(duì)帶狀皰疹及PHN患者進(jìn)行病情評(píng)估與預(yù)后判斷。Th17、Treg細(xì)胞在對(duì)機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)中起到重要作用,進(jìn)一步研究分析Th17、Treg細(xì)胞的數(shù)量及功能異常與帶狀皰疹患者的發(fā)病、病情嚴(yán)重程度、VZV病毒載量水平及是否發(fā)展為PHN之間的關(guān)系,將為Th17、Treg細(xì)胞的檢測(cè)應(yīng)用于臨床,為帶狀皰疹及PHN患者的病情評(píng)估及預(yù)后判斷提供新的實(shí)驗(yàn)室免疫依據(jù),并為帶狀皰疹及PHN的臨床防治提供新的思路。目的驗(yàn)證Th17、Treg細(xì)胞及主要相關(guān)細(xì)胞因子(IL-6, IL-10, TGF-β1)是否參與帶狀皰疹的發(fā)病,并探究其與帶狀皰疹患者的臨床特征、病毒載量及發(fā)展為PHN之間是否存在相關(guān)關(guān)系,以探討Th17、Treg細(xì)胞在帶狀皰疹發(fā)病過(guò)程中的作用,完善帶狀皰疹發(fā)病的免疫機(jī)制,為指導(dǎo)臨床工作提供實(shí)驗(yàn)室依據(jù),提供新的免疫治療思路。方法1.選取2014年11月-2015年6月期間于我院皮膚科門診及病房就診的43例帶狀皰疹患者,30例健康成人體檢者作為對(duì)照,在其治療前、治療結(jié)束后間隔7天隨訪時(shí)采集外周靜脈血,使用流式細(xì)胞分析法檢測(cè)外周血中Th17、CD4+CD25+Foxp3+Treg細(xì)胞占CD4+T細(xì)胞的比例,ELISA法檢測(cè)外周血血清中其相關(guān)細(xì)胞因子IL-6, IL-17, TGF-β1水平。采用SPSS 20.0軟件統(tǒng)計(jì)分析上述指標(biāo)在帶狀皰疹病程中治療前后的變化。2.對(duì)上述帶狀皰疹患者在治療前進(jìn)行病情評(píng)分,根據(jù)相關(guān)癥狀及體征將患者分為輕中度組與重度組；檢測(cè)治療前患者PBMC內(nèi)的VZV病毒載量情況；并在患者皮疹消退1個(gè)月后進(jìn)行隨訪,觀察記錄PHN發(fā)生情況,將患者分為PHN組及非PHN組。采用SPSS 20.0軟件分析患者治療前外周血Th17細(xì)胞、Treg細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子(IL-6, IL-10, TGF-β1)的表達(dá)水平與病情評(píng)分、VZV病毒載量、是否發(fā)展為PHN之間的相關(guān)關(guān)系。結(jié)果1.帶狀皰疹患者治療前、治療后外周血中Th17、CD4+CD25+Foxp3+Treg細(xì)胞的比例明顯高于對(duì)照組(p均0.05),治療前亦明顯高于治療后(p均0.05)。治療前、治療后相關(guān)細(xì)胞因子IL-17水平顯著高于對(duì)照組(p均0.05),治療前亦顯著高于治療后(p均0.05),治療前IL-6, TGF-β1的水平顯著高于治療后及對(duì)照組(p均0.05),但治療后與對(duì)照組之間無(wú)顯著性差異(p均0.05)。2、重度組帶狀皰疹患者外周血中Th17、CD4+CD25+Foxp3+Treg細(xì)胞的比例及相關(guān)因子(IL-6, IL-10, TGF-β1)的水平明顯高于輕中度組、對(duì)照組,輕中度組明顯高于對(duì)照組(p均0.05)。Th17、CD4+CD25+Foxp3+Treg細(xì)胞比例及其相關(guān)細(xì)胞因子水平與帶狀皰疹患者外周血VZV DNA拷貝數(shù)呈正相關(guān),具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p均0.05)。在帶狀皰疹患者治療前檢測(cè)外周血Th17、CD4+CD25+Foxp3+Treg細(xì)胞的比例及相關(guān)因子水平,并隨訪分析其與是否發(fā)展為PHN的關(guān)系,結(jié)果顯示PHN組明顯高于非PHN組、對(duì)照組,非PHN組明顯高于對(duì)照組(p均0.05)。結(jié)論1、Th17、Treg細(xì)胞比例在帶狀皰疹患者的外周血中顯著增高,在治療后顯著下降,與二者相關(guān)的細(xì)胞因子也相應(yīng)變化,提示二者通過(guò)多種機(jī)制參與機(jī)體的抗病毒免疫應(yīng)答,這在帶狀皰疹發(fā)病機(jī)制中可能發(fā)揮了重要作用。2、帶狀皰疹患者體內(nèi)Th17細(xì)胞、Treg細(xì)胞及其相關(guān)細(xì)胞因子的水平與患者臨床特征、外周血VZV的病毒載量及是否發(fā)展為PHN之間有密切相關(guān)性,深入研究后,探討病毒感染性疾病中Th17、Treg細(xì)胞的數(shù)量變化及其功能,將為臨床誘導(dǎo)保護(hù)性細(xì)胞免疫、制定新的抗病毒方案提供理論依據(jù)。
【關(guān)鍵詞】：帶狀皰疹 免疫 Th17細(xì)胞 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R752.12
【目錄】：

• 摘要3-8
• ABSTRACT8-15
• 第一章 TH17、TREG細(xì)胞及其相關(guān)細(xì)胞因子在帶狀皰疹患者治療前后外周血中的表達(dá)15-36
• 1.1 引言15-18
• 1.2 材料18-19
• 1.3 實(shí)驗(yàn)方法19-26
• 1.4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果26-29
• 1.5 討論29-36
• 第二章 TH17、TREG細(xì)胞及其相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)與帶狀皰疹患者臨床特征、病毒載量、PHN的相關(guān)性分析36-53
• 2.1 引言36-39
• 2.2 實(shí)驗(yàn)材料39-40
• 2.3 實(shí)驗(yàn)方法40-45
• 2.4 結(jié)果45-48
• 2.5 討論48-53
• 參考文獻(xiàn)53-58
• 綜述58-67
• 參考文獻(xiàn)63-67
• 中英文縮略詞對(duì)照表67-69
• 攻讀學(xué)位期間成果69-70
• 致謝70-71

【參考文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前2條

1 張美芳;馬學(xué)良;楊勵(lì);惠海英;蘇保鳳;宮艷;;帶狀皰疹患者皰液病毒載量與臨床特征的關(guān)系[J];中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志;2009年09期

2 張美芳;馬靜;楊勵(lì);張潔;張小艷;;帶狀皰疹患者CD_4~+T淋巴細(xì)胞亞群的檢測(cè)[J];中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志;2009年04期

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本文編號(hào)：928494