本文關(guān)鍵詞：中國(guó)漢族人銀屑病外顯子測(cè)序發(fā)現(xiàn)3個(gè)新的易感位點(diǎn)

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【摘要】：研究背景銀屑病是一種慢性的多因素的皮膚疾病，該病以界限清楚的紅色斑塊附著銀色的鱗片為特征。目前該病的病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚，炎癥介質(zhì)的異常產(chǎn)生在銀屑病發(fā)病中發(fā)揮重要作用。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為銀屑病的發(fā)生是遺傳與環(huán)境相互作用的結(jié)果，其中遺傳因素在銀屑病的發(fā)病中起到重要作用，并且該病是由多個(gè)易感基因共同參與的復(fù)雜性疾病。銀屑病的患病率在世界各地差異較大，與種族、地理位置、環(huán)境等因素有關(guān)�？傮w上，高加索人群的患病率約為2-3％，而日本人的患病率較低且絕大多數(shù)銀屑病患者為散發(fā)。我國(guó)銀屑病的患病率約為0.123％，總患病人數(shù)接近1,000萬(wàn)例，分布趨勢(shì)表現(xiàn)為男性患病率高于女性，北方高于南方，城市高于農(nóng)村。國(guó)內(nèi)1043例尋常型銀屑病患者及其家族成員的遺傳流行病學(xué)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)一、二級(jí)親屬的發(fā)病率明顯高于一般人群，一、二級(jí)親屬的遺傳度分別為67.04%和46.59%，且隨親緣系數(shù)的增加呈現(xiàn)降低的趨勢(shì)。隨著遺傳學(xué)研究技術(shù)的發(fā)展和研究方法的更新，國(guó)內(nèi)外學(xué)者在銀屑病遺傳學(xué)領(lǐng)域研究方面作出了大量的工作，發(fā)現(xiàn)了一批有價(jià)值的疾病易感基因/區(qū)域�！岸ㄎ豢寺　焙汀岸ㄎ缓蜻x克隆”的方法是研究孟德?tīng)栠z傳模式疾病遺傳學(xué)基礎(chǔ)、發(fā)現(xiàn)疾病致病基因的主要方法。在上個(gè)世紀(jì)末，科學(xué)家們嘗試著把遺傳連鎖分析研究的方法應(yīng)用到銀屑病的易感基因研究中。目前，通過(guò)連鎖分析方法運(yùn)用定位克隆和全基因組掃描的方法共計(jì)在全基因組范圍內(nèi)發(fā)現(xiàn)了10個(gè)銀屑病易感位點(diǎn)：1q21、1p、3q21、4q、4q31-q34、6p21.33、16q、17q25、18p11.23和19p13。隨著分型技術(shù)的迅速發(fā)展和分型成本的不斷降低、覆蓋整個(gè)人類基因組的高通量商業(yè)化SNP檢測(cè)芯片的出現(xiàn)和不斷更新，全基因組關(guān)聯(lián)研究（Genome Wide Association Study，GWAS）得到發(fā)展。國(guó)內(nèi)外研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)大規(guī)模GWAS發(fā)現(xiàn)了超過(guò)40個(gè)銀屑病易感基因或位點(diǎn)。然而，目前發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)變異大多數(shù)可能僅是標(biāo)簽單核苷酸多態(tài)性（SNP），這些易感基因的功能性編碼變異，尤其是低頻和罕見(jiàn)的變異在GWAS研究中被忽略，因此沒(méi)有進(jìn)行系統(tǒng)性研究。 目的本研究主要是評(píng)估功能性編碼變異在整個(gè)銀屑病遺傳度上的貢獻(xiàn)，并試圖發(fā)現(xiàn)銀屑病的其他關(guān)聯(lián)信號(hào)。 方法我們?cè)趦蓚�(gè)獨(dú)立中國(guó)漢族人群（包括21,309例樣本）中對(duì)功能性編碼變異進(jìn)行大規(guī)模測(cè)序分析研究。首先，我們對(duì)781例患者和676例對(duì)照樣本的全基因組外顯子測(cè)序數(shù)據(jù)進(jìn)行全基因非同義單核苷酸變異（SNVs）分析，并在9,946例患者和9,906例對(duì)照的1,326個(gè)候選基因的靶向測(cè)序數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證分析。對(duì)于非編碼區(qū)域SNVs，我們進(jìn)行深入的數(shù)據(jù)分析并在大規(guī)模測(cè)序數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上對(duì)22個(gè)提示SNVs在另外一個(gè)獨(dú)立中國(guó)漢族人群（4,480例患者和6,521例對(duì)照）中進(jìn)行驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，以發(fā)現(xiàn)銀屑病的其他關(guān)聯(lián)信號(hào)。 結(jié)果對(duì)于非同義SNVs，我們發(fā)現(xiàn)6個(gè)常見(jiàn)和低頻SNVs在兩個(gè)獨(dú)立的測(cè)序樣本（全基因組外顯子測(cè)序和靶向測(cè)序）中關(guān)聯(lián)性一致，并在聯(lián)合分析中達(dá)到全基因組顯著水平，包括IL23R基因上的chr1:67421184（c.G530A）（P_(exome-target)=1.94×10~(-11)，OR=0.72）、GJB2基因上的rs72474224（c.G324A）（P_(exome-target)=7.46×10~(-11)，OR=1.34）、LCE3D基因上的rs512208（c.C185A）（P_(exome-target)=2.92×10~(-23)，OR=1.24）、ERAP1基因上的rs27044（c.C2535G）（P_(exome-target)=2.16×10~(-14)，OR=0.86）和rs26653（c.G727C）（P_(exome-target)=5.27×10~(-12)，OR=0.87）以及ZNF816A基因上的rs12459008（c.T590A）（P_(exome-target)=2.25×10~(-9)，OR=0.88）。在FUT2基因上，我們發(fā)現(xiàn)一個(gè)常見(jiàn)錯(cuò)義變異rs1047781（c.A418T）（P_(exome-target)=2.78×10~(-6)，OR=1.10）和兩個(gè)罕見(jiàn)錯(cuò)義變異（chr19:53898296/c.C271T和chr19:53898541/c.C516G）（P_(exome-target)=5.51×10-5，OR=3.61和P_(exome-target)=2.92×10-3,OR=6.92）具有提示相關(guān)性。對(duì)于非編碼SNVs，我們驗(yàn)證了既往報(bào)道的4個(gè)銀屑病易感基因，包括IL12B（rs2288831，P_(exome-target)=2.30×10-20，OR=0.83）、IFIH1（rs13431841，P_(exome-target)=2.96×10~(-09)，OR=0.83）、ERAP1（rs27043，P_(exome-target)=6.50×10~(-12)，OR=0.87）和RNF114（rs4647954，Pcombined=2.41×10~(-07)，OR=1.09），并發(fā)現(xiàn)了3個(gè)新的易感位點(diǎn)達(dá)到全基因組顯著水平，包括NFKB1（rs1020760，P_(exome-target)=2.19×10~(-08)，OR=1.12；rs1609798，P_(exome-target)=9.87×10~(-08)，OR=1.12），12p13.3（rs758739，Pcombined=4.08×10~(-08)，OR=0.91；rs2243750，Pcombined=4.38×10~(-08)，OR=0.91）和17q12（rs10852936，Pcombined=1.96×10~(-08)，OR=1.10；rs12936231，Pcombined=5.02×10~(-08)，OR=1.10）。此外，我們還發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)位點(diǎn)具有提示意義，分別是3p21.31（rs1863837，Pcombined=3.91×10~(-07)，，OR=0.90）和17q25（rs3744017，Pcombined=5.83×10~(-07)，OR=1.12）。 結(jié)論本研究結(jié)果提示編碼區(qū)變異，至少是低頻或者罕見(jiàn)非同變異對(duì)銀屑病的整體遺傳度貢獻(xiàn)非常有限，此外，本研究增加了銀屑病確定的風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)數(shù)量。
【關(guān)鍵詞】：銀屑病 單核苷酸變異 外顯子測(cè)序 易感基因 遺傳學(xué)
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R758.63;R394
【目錄】：

• 英文縮略詞表6-9
• 中文摘要9-12
• 英文摘要12-17
• 1.引言17-25
• 1.1 研究背景17-23
• 1.2 本課題的研究設(shè)計(jì)方案23-25
• 2. 實(shí)驗(yàn)材料與方法25-59
• 2.1 研究對(duì)象25-26
• 2.2 實(shí)驗(yàn)試劑26-27
• 2.3 研究?jī)x器27-29
• 2.4 電子數(shù)據(jù)庫(kù)和分析軟件29-33
• 2.5 DNA 提取與標(biāo)化33-37
• 2.6 全基因組外顯子測(cè)序和靶向測(cè)序37-45
• 2.7 Sequenom MassArray 系統(tǒng)基因分型45-56
• 2.8 數(shù)據(jù)分析56-59
• 3 結(jié)果59-102
• 3.1 全基因組外顯子測(cè)序階段59-69
• 3.2 靶向測(cè)序階段69-72
• 3.3 已知免疫疾病相關(guān)候選基因的非同義風(fēng)險(xiǎn) SNVs72-86
• 3.4 既往報(bào)道的易感基因非同義 SNVs 驗(yàn)證情況86-89
• 3.5 錯(cuò)義風(fēng)險(xiǎn) SNVs 和既往 GWAS 報(bào)道的 SNPs 的條件回歸分析和單體型分析89-92
• 3.6 已知免疫疾病相關(guān)基因以外的非同義風(fēng)險(xiǎn) SNVs92
• 3.7 對(duì)罕見(jiàn)非同義變異的 gene-based 關(guān)聯(lián)分析92-95
• 3.8 全基因組外顯子測(cè)序和靶向測(cè)序?qū)Ψ蔷幋a區(qū)域易感基因發(fā)現(xiàn)情況95-98
• 3.9 基因分型驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果98-102
• 4 討論102-113
• 5 結(jié)論113-114
• 參考文獻(xiàn)114-126
• 附錄126-132
• 致謝132-133
• 課題綜述133-167
• 參考文獻(xiàn)154-167

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