惡性黑色素瘤,簡稱惡黑,是一類起源于神經(jīng)脊黑色素細(xì)胞的惡性腫瘤,常原發(fā)于皮膚及粘膜組織,其發(fā)生往往比較隱襲,惡性程度高,易發(fā)生血管和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)率高、發(fā)展迅速、預(yù)后差、死亡率高。然而關(guān)于惡黑的發(fā)病機(jī)理、侵襲轉(zhuǎn)移及凋亡等機(jī)制仍不十分清楚。一直以來,人們致力于從各個(gè)角度研究黑色素瘤惡性度高、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)迅速的機(jī)制,其中以Fas/FasL系統(tǒng)為切入點(diǎn)的研究日漸深入。腫瘤的發(fā)生是個(gè)多因素、多階段的過程,其機(jī)制非常復(fù)雜。近年來研究證明細(xì)胞凋亡異常與細(xì)胞增殖之間的失衡是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要原因,因此增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）作為一項(xiàng)評估細(xì)胞增殖狀態(tài)的指標(biāo)在惡黑的發(fā)展中起著重要的作用,而在目前的研究中,對于PCNA與惡黑惡性行為及其發(fā)生、發(fā)展報(bào)道并不多見。本研究旨在發(fā)現(xiàn)Fas/FasL、sFas和PCNA等相關(guān)指標(biāo)在惡黑中表達(dá)、分布與惡黑的惡性行為、發(fā)生發(fā)展及預(yù)后的關(guān)系,為惡黑的臨床早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療及預(yù)后轉(zhuǎn)歸判斷提供線索和依據(jù)。通過觀察Fas、FasL、sFas和PCNA在人惡黑、良性黑色素細(xì)胞痣和正常組織中表達(dá)及惡黑細(xì)胞凋亡情況,結(jié)果可見惡黑組織中FasL、sFas、PCNA表達(dá)... 

【文章來源】：吉林大學(xué)吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

CTL對靶細(xì)胞誘導(dǎo)凋亡作用示意圖

吉 林 大 學(xué) 博 士 學(xué) 位 論 文信號[50]，之后FasL死亡區(qū)與Fas死亡區(qū)結(jié)合蛋白FADD(Fas associated deathdomain-containing protein) 結(jié) 合 ， FADD 將 半 胱 天 冬 氨 酸 蛋 白 酶 8 前 體(procaspase-8)激活，此時(shí)兩個(gè)procaspase-8分子相互作用，裝配成為具有活性的成熟的caspase-8，然后Caspase-8通過直接或間接途徑裂解和活化caspases-3，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[51]，Caspases通過對底物降解來實(shí)現(xiàn)凋亡信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)，或其直接作為凋亡的效應(yīng)分子，促進(jìn)細(xì)胞骨架降解和DNA片段化。

已發(fā)現(xiàn)5種不同的sFas的異構(gòu)體，其中最主要的一種是來自編碼膜區(qū)氨基酸的6號外顯子的丟失。正常情況下，sFas的產(chǎn)生可能是體內(nèi)細(xì)胞亡的一種調(diào)節(jié)方式，表現(xiàn)為抑制性細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)作用，但在感染、自身疫性疾病、腫瘤等病理?xiàng)l件下，sFas產(chǎn)生增加，對免疫功能則產(chǎn)生抑制作用實(shí)驗(yàn)表明，由Fas胞外區(qū)和IgG Fc段融合而成的sFas嵌合體能以劑量依賴方阻斷依賴Fas的CTL活性，重組的跨膜區(qū)缺失的sFas也可抑制抗Fas單抗或F引起的凋亡[60]。綜合眾多研究結(jié)果可以推測sFas對Fas/FasL系統(tǒng)的調(diào)節(jié)機(jī)制能主要有以下幾個(gè)方面：(1) sFas與FasL同樣具有很高的親和力，可以與膜面Fas競爭性結(jié)合FasL而使FasL提供的凋亡信號在到達(dá)細(xì)胞之前被阻斷，導(dǎo)細(xì)胞凋亡抑制，如圖3所示；(2) sFas與Fas蛋白或細(xì)胞膜上的其他蛋白結(jié)合使Fas失活從而阻斷凋亡；(3) 可能與細(xì)胞內(nèi)Fas相關(guān)的酪氨酸磷酸酶FAP-1凋亡抵抗蛋白Bcl-2、Bcl-x和Flip表達(dá)有關(guān)[61]。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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本文編號：3371119