本文關(guān)鍵詞：多酚丙烯酸類衍生物抗皮炎濕疹藥效學(xué)及初步機制研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：研究目的:皮炎濕疹是發(fā)生在皮膚淺層,具有明顯滲出傾向的炎癥性皮膚病,包括變應(yīng)性接觸性皮炎(allergic contact dermatitis,ACD)、濕疹(eczema)和特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis,AD)等。該病病因復(fù)雜,極易復(fù)發(fā),經(jīng)久不愈,嚴重影響了患者的生活質(zhì)量。目前臨床上用于治療皮炎濕疹的藥物均受到不同程度的副作用限制,因此研究者迫切需要尋找抗炎效果好、毒副作用小的治療藥物。本研究通過借鑒二苯乙烯類和苯基丙烯酸類天然多酚化合物的構(gòu)效特點,合成了系列多酚丙烯酸類衍生物,通過初步抗炎活性篩選發(fā)現(xiàn)3-(3,5-二羥基-4-異丙基苯基)丙烯酸苯乙酯(THCA354)化合物具有較好的活性,進而采用二甲苯、佛波酯及花生四烯酸誘導(dǎo)的小鼠耳腫脹模型評價THCA354化合物的抗炎作用;利用DNFB誘導(dǎo)的小鼠遲發(fā)型超敏反應(yīng)模型評價THCA354化合物的抗過敏作用。接著通過測定小鼠耳組織中MPO的活性以及ELISA、RT-PCR技術(shù)分析組織中炎癥細胞因子的含量和mRNA表達水平探索其作用機理。本論文旨在探索THCA354化合物的抗炎,抗過敏藥效學(xué)及作用機制,最終希望將該化合物開發(fā)成治療皮炎濕疹類皮膚病的創(chuàng)新型非激素外用制劑。研究方法:1.以3,5-二羥基苯甲酸為原料,經(jīng)甲基化,傅克烷基化,還原,氧化,羥醛縮合,去甲基化,酯化,�；榷嗖椒磻�(yīng)法合成了八個多酚丙烯酸類衍生物。同時采用單次TPA誘導(dǎo)的小鼠急性耳腫脹炎癥模型對合成的衍生物進行抗炎活性篩選。2.采用二甲苯、花生四烯酸、TPA等不同化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)的小鼠耳腫脹炎癥模型,通過比較不同處理組小鼠耳腫脹程度來評價THCA354化合物抑制急性以及慢性炎癥的作用;借助組織HE染色,MPO活性測定以及ELISA法檢測組織中IL-6,IL-1β和TNF-α等炎癥因子的含量,初步探索其抗炎作用機制。3.采用DNFB誘導(dǎo)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)模型評價THCA354化合物的抗過敏作用,通過測量不同時間,不同處理組小鼠耳腫脹程度考察化合物抗過敏作用的時效和量效關(guān)系。借助ELISA和RT-PCR法檢測組織中IL-6,IL-1β,TNF-α,IL-4,IL-10,IL-17A和IFN-γ等關(guān)鍵癥細胞因子的含量及mRNA表達水平對其抗過敏作用機制進行初步探索。研究結(jié)果:1)以3,5-二羥基苯甲酸為原料,通過多步反應(yīng)法制備了八個多酚丙烯酸類衍生物,獲得了一條穩(wěn)定,產(chǎn)率高,易純化的合成路線;通過MS、NMR、IR和碳氫元素分析等方法對中間產(chǎn)物及八個目標衍生物進行結(jié)構(gòu)確證。初步的抗炎活性篩選發(fā)現(xiàn)3-(3,5-二羥基-4-異丙基苯基)丙烯酸苯乙酯(THCA354)化合物具有較好的活性。2)抗炎作用研究表明:THCA354化合物能有效抑制二甲苯、單次TPA、多次TPA和花生四烯酸誘導(dǎo)的小鼠耳腫脹炎癥模型,具有顯著的抗炎作用,且在0.3-1.2mg/ear范圍內(nèi)呈劑量依賴。同時化合物可以抑制組織中中性粒細胞的浸潤以及關(guān)鍵炎癥因子IL-6,IL-1β和TNF-α的分泌。3)抗過敏作用研究表明:THCA354化合物可顯著抑制2,4-二硝基氟苯(DNFB)誘導(dǎo)的小鼠遲發(fā)型超敏反應(yīng)。初步的機制研究發(fā)現(xiàn),THCA354化合物可以顯著下調(diào)組織中IL-17A和IFN-γ的表達和分泌,同時上調(diào)抗炎因子IL-4的表達,揭示THCA354化合物可能是通過調(diào)節(jié)體內(nèi)TH1/TH2/TH17細胞亞群的平衡發(fā)揮抗過敏作用。結(jié)論:THCA354具有顯著的抗炎和抗過敏作用,初步的機制研究發(fā)現(xiàn):THCA354能有效抑制中性粒細胞的浸潤和多種促炎因子的表達和分泌,同時可促進抑炎因子IL-4的表達和分泌,揭示其可能是通過調(diào)節(jié)體內(nèi)TH1/TH2/TH17細胞亞群的平衡發(fā)揮作用。
【關(guān)鍵詞】：多酚丙烯酸類衍生物 抗炎 抗過敏 作用機制
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R758.23
【目錄】：

• 縮略語表4-5
• 英文摘要5-7
• 中文摘要7-9
• 第一章 前言9-13
• 第二章 多酚丙烯酸類衍生物的合成及抗炎活性篩選13-45
• 2.1 材料與方法14-18
• 2.2 結(jié)果18-43
• 2.3 討論43-44
• 2.4 結(jié)論44-45
• 第三章 THCA354化合物抗炎作用及初步機制研究45-57
• 3.1 材料和方法46-49
• 3.2 結(jié)果分析49-54
• 3.3 討論54-56
• 3.4 結(jié)論56-57
• 第四章 THCA354化合物抗過敏作用及初步機制研究57-69
• 4.1 材料和方法58-61
• 4.2 結(jié)果分析61-67
• 4.3 討論67-68
• 4.4 結(jié)論68-69
• 全文總結(jié)69-70
• 參考文獻70-74
• 文獻綜述 多酚類化合物的構(gòu)效關(guān)系研究概況74-84
• 參考文獻80-84
• 攻讀學(xué)位期間的研究成果84-85
• 致謝85

【參考文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前2條

1 周娟;張夢軍;郭嘉偉;李濱;張惠靜;;小鼠耳腫脹模型及藥理應(yīng)用[J];國際檢驗醫(yī)學(xué)雜志;2012年17期

2 陳芳;代文婷;劉建軍;;他克莫司在皮膚病治療中的應(yīng)用研究進展[J];現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生;2012年03期

  本文關(guān)鍵詞：多酚丙烯酸類衍生物抗皮炎濕疹藥效學(xué)及初步機制研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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本文編號：306728