遺傳性皮膚病和非綜合征型神經(jīng)性耳聾(Nonsyndromic hearing impairment,NSHI)是兩大類比較重要的常染色體顯性遺傳病。本課題對(duì)這兩類遺傳疾病進(jìn)行了分子遺傳學(xué)研究,涉及家系鑒定,致病基因的定位和基因突變分析。 第一部分內(nèi)容是有關(guān)遺傳性皮膚病的。我們研究了播散性淺表光化性汗孔角化癥(DSAP)和尋常型魚(yú)鱗病(IV)。目前為止,DSAP的基因克隆目前還未完成,其病理發(fā)生機(jī)制也僅限于推測(cè)。而尋常型魚(yú)鱗病(IV)發(fā)病率很高,有報(bào)道稱其發(fā)病率僅次于感冒,是目前遺傳性皮膚病中的研究熱點(diǎn)。本論文以我們實(shí)驗(yàn)室采集并鑒定的一個(gè)DSAP大家系和二個(gè)IV家系為基礎(chǔ),對(duì)這兩種遺傳性皮膚病進(jìn)行了分子遺傳學(xué)研究。 ⑴我們鑒定了一個(gè)患有DSAP的中國(guó)家系,通過(guò)全基因組掃描和連鎖分析,首先排除了該家系與已知位點(diǎn)或候選基因的連鎖,然后在染色體上1p31.3-p31.1區(qū)域,發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的DSAP連鎖位點(diǎn),在D1S2897獲得最大兩點(diǎn)LOD值5.09。單倍型分析將該位點(diǎn)精細(xì)定位于D1S438和D1S464之間8.2cM,或11.9Mb的范圍內(nèi)。這一結(jié)果是迄今為止世界上報(bào)道的有關(guān)DSAP的第三個(gè)遺傳位點(diǎn),對(duì)該家系在該位點(diǎn)中的基因進(jìn)行系統(tǒng)的檢測(cè),將有可能發(fā)現(xiàn)一個(gè)新的DSAP致病基因。對(duì)這一課題的進(jìn)一步研究將有助于闡明DSAP的病理發(fā)生機(jī)制。 ⑵我們鑒定了二個(gè)患有IV的中國(guó)家系。首先排除了這兩個(gè)家系與FLG基因和其它魚(yú)鱗病亞型相關(guān)疾病致病基因的連鎖。通過(guò)對(duì)其中一個(gè)大家系的全基因組掃描和連鎖分析,在染色體上10q22.3-q24.2區(qū)域得到了最大兩點(diǎn)LOD值3.19。單倍型分析將該位點(diǎn)精細(xì)定位于D10S569和D10S1709之間20.7cM或20.3Mb的范圍內(nèi)。第二個(gè)家系也與該位點(diǎn)連鎖,最大LOD值達(dá)到3.95。兩個(gè)獨(dú)立家系都與該位點(diǎn)連鎖的結(jié)果,強(qiáng)有力地表明了這一位點(diǎn)內(nèi)存在一個(gè)新的IV致病基因,這是已報(bào)道的第二個(gè)IV遺傳位點(diǎn),我們的研究為找到新的IV致病基因提供了可能。鑒于目前只有一個(gè)IV致病基因被發(fā)現(xiàn),找到一個(gè)新的IV致病基因?qū)O大地促進(jìn)IV的發(fā)病機(jī)理研究。 第二部分內(nèi)容是有關(guān)遺傳性皮膚病的。耳聾嚴(yán)重影響患者的生活,而且發(fā)病率很高。非綜合征型神經(jīng)性耳聾(NSHI)是人類最常見(jiàn)的聽(tīng)覺(jué)損傷,有很高的遺傳異質(zhì)性,其中15～20%為常染色體顯性遺傳(DFNA)。ACTG1基因突變可以導(dǎo)致DFNA,它編碼的蛋白產(chǎn)物γ-肌動(dòng)蛋白是一種細(xì)胞質(zhì)的非肌肉肌動(dòng)蛋白,是耳蝸聽(tīng)覺(jué)毛細(xì)胞主要的細(xì)胞骨架蛋白。 在一個(gè)患DFNA的中國(guó)人家系中,我們發(fā)現(xiàn)致病基因與微衛(wèi)星多態(tài)標(biāo)記D17S928連鎖,進(jìn)一步的單倍型分析將其定位D17S928和D17S784之間。對(duì)該區(qū)域內(nèi)ACTG1基因測(cè)序,發(fā)現(xiàn)了一新的突變,第122位氨基酸由異亮氨酸變?yōu)槔i氨酸(c.364AG;p.I122V)。該突變?cè)诩蚁抵信c疾病共分離,同時(shí)對(duì)150個(gè)正常對(duì)照的RFLP分析也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)該突變。鑒于以往有關(guān)DFNA研究的家系都來(lái)自于歐洲和美洲,我們的結(jié)果在一定程度上說(shuō)明ACTG1基因突變也是導(dǎo)致中國(guó)人DFNA的一個(gè)重要因素。
【學(xué)位單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2008
【中圖分類】：R751;R764.43
【部分圖文】：

4圖1.2 皮膚的結(jié)構(gòu)示意圖Fig 1.2 Schematic diagram of the structure of skin⑴ 基底層（stratum basale, stratum basalum）由表皮下面一層排列成柵欄的細(xì)胞組成。胞質(zhì)呈強(qiáng)嗜堿性，核卵圓形，著色深�；准�(xì)胞之間以及與其上方的棘細(xì)胞間有細(xì)胞間橋或橋粒相連接，其底部則附著于表皮下基底膜帶。基底層細(xì)胞內(nèi)黑色素含量與皮膚色澤相關(guān)。細(xì)胞內(nèi)黑色素小體往往在核的上方排列成帽狀、也可散布于胞質(zhì)內(nèi)�；准�(xì)胞內(nèi)含有細(xì)短成束或散在的張力細(xì)絲，形成光鏡下張力原纖維，方向很規(guī)則，常與表皮表面垂直，是形成角蛋白的前身物質(zhì)之一。基底層的角質(zhì)形成細(xì)胞有活躍的發(fā)裂能力，是表皮各層細(xì)胞的發(fā)生之源，分裂后不斷向上推移，分化成各層細(xì)胞。每當(dāng)表皮破損時(shí)，基底細(xì)胞就會(huì)增生修復(fù)而不留疤痕。并且增殖有一定規(guī)律，每日約有10%的角質(zhì)形成細(xì)胞進(jìn)行核分裂，角質(zhì)形成細(xì)胞的分裂周期約311小時(shí)

17圖1.3.1 耳的解剖結(jié)構(gòu)示意圖Fig 1.3.1 Schematic diagram of the anatomical structure of the ear⑴外耳由耳廓和外耳道兩部分組成。外耳道是自外耳道口至鼓膜的部分，其軟骨部的皮膚含有耵聹腺，生長(zhǎng)耵聹。⑵中耳由鼓室、鼓竇、乳突、咽鼓管組成。前三者為顳骨內(nèi)彼此相通的密閉含氣空腔，此空腔憑藉咽鼓管經(jīng)咽和外界相通。鼓室內(nèi)有錘、砧、鐙三個(gè)聽(tīng)小骨，連接成聽(tīng)骨鏈，介于鼓膜和前庭窗之間。鼓膜是橢圓形半透明呈灰白色的薄膜。大部分中耳腔的病變要借鼓膜標(biāo)志形態(tài)學(xué)上的改變來(lái)作出判斷。臨床上鼓膜分成緊張部和松馳部?jī)刹俊Ｎ挥谏戏降男〔糠止哪しQ為松弛部。位于下方的大部分鼓膜稱為緊張部。鼓膜中央向內(nèi)的輕微凹陷，檢查時(shí)光線集中在鼓膜之前下方，呈錐形光亮區(qū)，稱光錐。緊張部鼓膜分三層：外層為復(fù)層鱗狀上皮，中層為纖維層，而松弛部鼓膜則缺少纖維層。鼓室的內(nèi)壁為鼓岬，相當(dāng)于耳蝸之基底圈。在其后上方有前庭窗通向耳蝸的前庭階

21圖1.3.2 聲音的傳導(dǎo)徑路Fig 1.3.2 The conduction pathway of voice⑵骨傳導(dǎo)聲波直接振動(dòng)顱骨，使顱骨之一的顳骨振動(dòng)，進(jìn)而引發(fā)位于顳骨巖部的內(nèi)耳淋巴液波動(dòng)，基底膜同步振動(dòng)，corti器毛細(xì)胞興奮，神經(jīng)沖動(dòng)經(jīng)蝸神經(jīng)傳到大腦聽(tīng)中樞產(chǎn)生聽(tīng)覺(jué)。1.3.4 遺傳性耳聾疾病耳聾（deafness）是各種不同程度聽(tīng)力損失的總稱，按其性質(zhì)可區(qū)分為器質(zhì)性耳聾與功能性耳聾兩大類。器質(zhì)性耳聾根據(jù)損害部位又可劃分成傳音性聾、感覺(jué)性聾、感覺(jué)神經(jīng)性聾、神經(jīng)性聾、混合性聾和中樞性聾。外耳和內(nèi)耳傳音結(jié)構(gòu)，內(nèi)耳感音器官及聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)通路上任何部位及附件的病變都可能引起耳聾。病變位于耳蝸神經(jīng)者稱為神經(jīng)性聾。由基因或染色體異常等遺傳因素所致的神經(jīng)性耳聾稱為遺傳性耳聾。伴有其他部位的畸形，稱為綜合征型耳聾（syndromic hearing impairment,SHI）；無(wú)綜合征的單純耳聾，稱為非綜合征型耳聾（nonsyndromic hearingimpairment, NSHI）。其中NSHI約占70～80%。NSHI一般只表現(xiàn)單一的聽(tīng)力損失癥狀。發(fā)病時(shí)間可為語(yǔ)前或?qū)W語(yǔ)后
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