【摘要】： 國內(nèi)外大量的遺傳流行病學(xué)調(diào)查及雙生子研究的證據(jù)顯示，銀屑病(psoriasis)具有較明顯的遺傳傾向和家族聚集的特點，同時眾多外界環(huán)境刺激(如感染、創(chuàng)傷、應(yīng)急等)又是促其發(fā)病的重要誘因。動物模型實驗和細胞學(xué)研究證明，T淋巴細胞功能的異常在啟動銀屑病過程中起軸心(pivot)作用。因此，目前多數(shù)學(xué)者傾向認(rèn)為，銀屑病是一種由遺傳因素與環(huán)境誘因相互作用、觸發(fā)T淋巴細胞異常免疫應(yīng)答、導(dǎo)致以表皮異常增殖為主要特點的慢性炎癥性皮膚病，其中遺傳因素(易感基因或疾病相關(guān)基因)被認(rèn)為是構(gòu)成銀屑病易感性的重要原因之一。然而，相對于較確定的環(huán)境誘因而言，銀屑病的遺傳背景卻極其復(fù)雜，不僅表現(xiàn)為由多基因或多因子控制(multifactorial or polygeniC control)，而且具有較明顯的遺傳異質(zhì)性(genetic heterogeneity)及地理位置的差異。所以，探索銀屑病的易感成分、定位并決定銀屑病易感性的基因便成為揭示其病因與分子機制、確定特異性治療的分子靶位的關(guān)鍵。 HLA(human leukocyte antigen，人類白細胞抗原)編碼基因為人的MHC(major histocompatibility complex，主要組織相容性復(fù)合體)遺傳結(jié)構(gòu)的一部分，定位于人類第6號染色體短臂上一個狹窄區(qū)域(6p21.3)，具有高度的遺傳多態(tài)性。HLA復(fù)合體包括Ⅰ類基因區(qū)(如HLA-A，，-B和-C)、Ⅱ類基因區(qū)(如HLA-DR，-DQ和DP)及Ⅲ類基因區(qū)[如腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-alpha， 南京醫(yī)科人學(xué)博士學(xué)位論文 TN’F叫，熱休克蛋白（heat－shock protein，HSP）及 B M子相關(guān)轉(zhuǎn) 錄本（B《ssociated transcript，BAT）等卜 它們的編碼產(chǎn)物－HLA抗 原及其若干細胞因子在機體免疫應(yīng)答與免疫調(diào)節(jié)、或炎癥反應(yīng)中 發(fā)揮重要作用。有證據(jù)顯示，HLA基因與多種自身免疫性疾病 的關(guān)聯(lián)歸ssociation）程度超過人類基因組拍enome沖任何一個區(qū) 域，即 HLA復(fù)合體是機體對疾病易感的主要遺傳成分。 自上世紀(jì)七十年代人類首次報道銀屑病與HLA抗原明顯相 關(guān)以來，這方面的研究便成為了引人關(guān)注的熱點之一，眾多 HLA 抗原先后被證明與該病關(guān)聯(lián)。然而，由于方法學(xué)的限制，早期的 工作主要集中于HLA表型與銀屑病的關(guān)聯(lián)方面，并無其他深層 次的認(rèn)識。隨看近年來以 PCR （polymeras chain reaction，聚合 酶鏈反應(yīng)）為基礎(chǔ)的HLA基因分型方法的建立和廣泛應(yīng)用，又使 這一研究在DNA分子水平上得到了深入友展，為探索銀屑病的 遺傳易感性成分和為全基困組掃描定位銀屑病易感基困提供了依 據(jù)。 尋常型銀屑病bsoriasis vulgaris，PV）為if＄床最常見（占 970 以上）、也是研究最多的一種疾銀屑病類型。本課題采用PCRsSP （sequence－specific primers，序fd特異性弓物）和 PCR－RFLP （restriction fragment len努h polymorphism，限制性片斷長度多態(tài) 性）方法對安徽籍漢族人PV患者進行了較系統(tǒng)的HLA基因分型 研究，主要包括以下幾個方面： l．HLA－C位點等位基因與漢族人PV的易感性研究 HLA－C屬于經(jīng)典的 HLA－I類基因（HLA－la），位于 6p的端 粒＊olemere）側(cè)，鄰近B位點，具有高度的多態(tài)性。目前，HLA－ C與 PV的關(guān)聯(lián)研究中報道最多、也最一致的銀屑病相對危險因 子Oelative risk，g）為 HLA（w叩602等位基囚，并被認(rèn)為是銀屑 病的遺傳標(biāo)記。其他HLA（抗原或等位基困與 PV的關(guān)聯(lián)存在 明顯的連鎖不平衡。本研究設(shè)計合成了47條SSP引物和2條對 照弓1物，組成 40個高分辨度（highresolution）PCR－SSP反應(yīng)，對 7 南京醫(yī)科人學(xué)博十學(xué)位論文 166例安徽籍漢族 PV患者和同一地區(qū)匹配的 248例無關(guān)對照進 行HLA（基因分型，并比較各等位基因在二組受試群體之間的 分布頻率差異。結(jié)果對照組共檢出 19個特異性等位基因，病例 組共檢出15個特異性等位基因。病例組中HLA－CW＊0602等位 基因頻率較對照組顯著升高＊．9％VS 5．4％，OR＝4．13， 95％CL－2．38－7．16，p。＜0＊of），而 HLA－CW“0304等位基因頻率 貝較對照組明顯降低（4．90VS 13．00，O卜0．32，950CL＝0．17－ 0．6幾A功刀1）。進一步對＊V患者分層比較顯示，互型（發(fā)病年 齡＜40歲）及有家族史患者攜帶 HLA（W叼602頻率分別高于＊ 型（發(fā)病年齡歹 40歲）及無家族史患者（35．00VS 20．70和 60．90VS ZI．7OL 表明 HLACW叩602等位基困與皖籍漢人 PV高度關(guān)聯(lián)， 可能為決定漢族人 PV易感性的遺傳成分之一或與 PV易感基因 相連鎖，而 HLA－CW
【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2002
【分類號】：R758.63

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本文編號：2710841