【摘要】： 目的:隨著社會老齡化,皮膚腫瘤發(fā)病率逐漸升高,其中表皮細(xì)胞腫瘤如皮膚基底細(xì)胞癌和皮膚鱗狀細(xì)胞癌以及脂溢性角化病等最常見,對人類健康造成威脅。因而,探討科學(xué)有效的治療方法具有重要的臨床意義和社會意義。 Survivin是凋亡蛋白抑制因子(inhibitor of apoptosis proteins, IAPs)家族的新成員,特異表達(dá)于人和鼠的胚胎發(fā)育組織和多數(shù)人類腫瘤。Survivin基因定位于染色體17q25,全長125 kb,由四個外顯子和三個內(nèi)含子組成,mRNA1,619nt,編碼的蛋白含142個氨基酸殘基,分子量為16.5Kda,是IAP基因家族的最小成員。由于Survivin在腫瘤組織中的特異表達(dá)及其在抑制細(xì)胞凋亡作用和調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂中的重要作用,使其成為一個具有潛在應(yīng)用價值的腫瘤標(biāo)志物和腫瘤治療的新靶點(diǎn)。 PTEN基因是迄今為止發(fā)現(xiàn)的第一個具有雙特異性磷酸源性的抑癌基因,在維持細(xì)胞的增殖分裂和凋亡的平衡中起重要作用,在多種惡性腫瘤中發(fā)生突變或喪失,導(dǎo)致其抑癌功能減弱或喪失,在多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。對PTEN基因的研究將為惡性腫瘤的早期診斷、臨床監(jiān)測、基因靶向治療、預(yù)后評估、新藥研發(fā)和一級預(yù)防提供科學(xué)的理論依據(jù)。 Livin基因是最近發(fā)現(xiàn)的一個凋亡蛋白抑制因子(inhibitor of apoptosis protein IAP)家族的一個成員,該基因位于人染色體20q13.3,全長4.6kb,包含7個外顯子,基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物mRNA長1.4kb。有研究認(rèn)為Livin既在胞質(zhì)內(nèi)呈絲狀表達(dá),同時也表達(dá)于胞核,并認(rèn)為LivinC末端的RING結(jié)構(gòu)對介導(dǎo)其在亞細(xì)胞水平上的分布有重要作用。有研究證實Livin mRNA在人多種類型的腫瘤細(xì)胞系中高表達(dá),可能與人某些類型腫瘤的形成存在密切關(guān)系。 上世紀(jì)中后期,我國學(xué)者使用三氧化二砷治療急性早幼粒白血病取得顯著療效,未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。研究還表明三氧化二砷可以誘導(dǎo)多種實體瘤細(xì)胞生長阻值和凋亡,三氧化二砷抗實體瘤具有如下機(jī)制:三氧化二砷可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化,改變其惡性特征;三氧化二砷以蛋白巰基為直接作用靶點(diǎn),改變和影響酶的活性,繼而引起一系列的抗癌效應(yīng);三氧化二砷通過線粒體途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡;活性氧化物在三氧化二砷誘導(dǎo)凋亡中起作用;三氧化二砷可以抑制端粒酶活性,可達(dá)到抑制腫瘤的目的。2004年9月,我國食品藥品管理監(jiān)督局批準(zhǔn)三氧化二砷注射液可用于晚期原發(fā)性肝癌的治療。但三氧化二砷對實體瘤的治療作用和抗腫瘤機(jī)制仍未明確。 在此基礎(chǔ)上,本研究擬觀察與細(xì)胞凋亡密切相關(guān)的Survivin基因,PTEN,和Livin等在皮膚基底細(xì)胞癌中的表達(dá)情況,探討皮膚基底細(xì)胞癌發(fā)生、發(fā)展的病理機(jī)制,并初步探討三氧化二砷對皮膚基底細(xì)胞癌細(xì)胞增殖的影響,觀察對皮膚基底細(xì)胞癌細(xì)胞株Survivin表達(dá)的抑制或影響,企圖為應(yīng)用三氧化二砷治療皮膚基底細(xì)胞癌提供理論和實驗室依據(jù)。 方法: 1 Survivin和PTEN在皮膚基底細(xì)胞癌中的表達(dá)的研究 選取2005年11月-2007年11月我科就疹的皮膚腫瘤患者:皮膚基底細(xì)胞癌30例,其中男性18例,女性12例,年齡45-83歲,平均年齡67.40歲;部位:顏面部12例;頭皮部:9例;軀干部:6例;四肢3例;病程12個月~15年,平均36.6個月。脂溢性角化病30例,其中棘層肥厚型13例,角化過度型8例,巢狀型4例,腺樣型3例,刺激型2例;男性16例,女性14,年齡38歲-70歲,平均年齡54.8歲。正常皮膚組織20例,男13例,女7例,年齡17~68歲,均來自我科手術(shù)患者,年齡、部位與患者組相匹配。常規(guī)組織學(xué)技術(shù)觀察表皮腫瘤的病理特點(diǎn);并運(yùn)用免疫組織化學(xué)技術(shù)、流式細(xì)胞術(shù)技術(shù)觀察Survivin和PTEN基因在皮膚基底細(xì)胞癌中蛋白水平表達(dá)及相關(guān)性情況,進(jìn)一步探討Survivin和PTEN基因在皮膚基底細(xì)胞癌發(fā)病及發(fā)展中的作用。 2 Livin蛋白在基底細(xì)胞癌中的表達(dá)及其與survivin的相關(guān)性分析 收集標(biāo)本同第一部分,運(yùn)用免疫組化、流式細(xì)胞術(shù)觀察Livin在皮膚基底細(xì)胞癌和脂溢性角化等表皮腫瘤中的蛋白水平表達(dá)情況。并分析Livin蛋白與皮膚基底細(xì)胞癌發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系。并在第一部分的基礎(chǔ)上,分析Livin蛋白與survivin蛋白表達(dá)之間的相關(guān)性,了解二者在表皮腫瘤發(fā)病過程中的相互關(guān)系。分析Livin蛋白與PTEN蛋白表達(dá)之間的相關(guān)性,了解二者在皮膚基底細(xì)胞癌發(fā)病過程中的相互關(guān)系。并觀察Livin蛋白表達(dá)與皮膚基底細(xì)胞癌臨床病理特征之間的關(guān)系。 3三氧化二砷對人基底細(xì)胞癌細(xì)胞株A-431增殖及相關(guān)基因表達(dá)的影響 常規(guī)培養(yǎng)皮膚基底細(xì)胞癌細(xì)胞株A-431,加入不同濃度的三氧化二砷,采用MTT法觀察不同濃度的As2O3對A431細(xì)胞增殖在不同時間點(diǎn)(0h、24h、48h、72h)的影響,應(yīng)用流式細(xì)胞儀檢測三氧化二砷對A-431細(xì)胞細(xì)胞周期、凋亡和Survivin等基因表達(dá)的變化。應(yīng)用Western Blot免疫印跡技術(shù)觀察三氧化二砷對A-431細(xì)胞Survivin基因表達(dá)的影響。觀察不同濃度的三氧化二砷對培養(yǎng)的皮膚基底細(xì)胞癌細(xì)胞株增殖的影響,觀察對Survivin基因蛋白水平表達(dá)的影響。 結(jié)果: 1 Survivin和PTEN在皮膚基底細(xì)胞癌中的表達(dá)及與臨床病理特征之間關(guān)系 (1)免疫組化結(jié)果顯示,在30例脂溢性角化病皮損中,19例中Survivin蛋白陽性表達(dá),正常20例皮膚組織中均為陰性表達(dá),差異有顯著性(P0.05);30例脂溢性角化病皮損中,16例PTEN蛋白陽性表達(dá),正常20例皮膚組織中14例有PTEN表達(dá),二者比較差異無顯著性(P0.05)。 (2)在基底細(xì)胞癌中,Survivin蛋白的表達(dá)高于在正常皮膚組織(P0.05)和脂溢性角化病(P0.05)中的表達(dá);而PTEN蛋白的表達(dá)則低于在正常皮膚組織(P0.05)和脂溢性角化病(P0.05)中的表達(dá)。 (3)相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn),Survivin和PTEN蛋白在SK、BCC等表皮良惡性腫瘤中的表達(dá)呈顯著負(fù)相關(guān)(P0.05)。隨腫瘤惡性度逐漸增高,Survivin表達(dá)逐漸升高,而PTEN表達(dá)逐漸下降。 (4)在基底細(xì)胞癌組中,Survivin在年齡60歲組中的表達(dá)高于在年齡≤60歲組中的表達(dá),兩組之間表達(dá)差異有顯著性(P0.05);PTEN在年齡60歲組中的表達(dá)低于在年齡≤60歲組中的表達(dá),兩組之間表達(dá)差異有顯著性(P0.05)。Survivin在皮損平均直徑2cm組中的表達(dá)高于在皮損平均直徑≤2cm組中的表達(dá)(P0.05);PTEN在皮損平均直徑2cm組中的表達(dá)低于在皮損平均直徑≤2cm組中的表達(dá)(P0.05)。Survivin在病程平均病程組中的表達(dá)高于在病程≤平均病程組中的表達(dá)(P0.05)而PTEN在病程平均病程組中的表達(dá)低于在病程≤平均病程組中的表達(dá)(P0.05)。Survivin和PTEN在基底細(xì)胞癌中的表達(dá)與患者性別、發(fā)病部位、皮損數(shù)目無關(guān)(P0.05)。 2 Livin蛋白在皮膚基底細(xì)胞癌中的表達(dá)及其與Survivin的相關(guān)性分析 (1)免疫組化染色結(jié)果 Livin蛋白表現(xiàn)為細(xì)胞漿著色,在30例基底細(xì)胞癌中,26例中有明顯的表達(dá)(陽性率86.67%),而30例脂溢性角化病組中有16例有陽性表達(dá)(陽性率53.33%),20例正常對照組織中僅見1例有弱陽性表達(dá)(陽性率5.00%)。Livin蛋白在基底細(xì)胞癌組中的表達(dá)陽性率明顯高于在脂溢性角化病組的表達(dá),兩者比較差異有顯著性(P0.05);同時也高于在正常皮膚組中的表達(dá),兩者比較差異有顯著性(P0.05)。Livin蛋白在脂溢性角化病組織中的表達(dá)也高于在正常皮膚組中的表達(dá),統(tǒng)計結(jié)果顯示,差異有顯著性(P0.05)。從正常皮膚到脂溢性角化病到BCC,Livin蛋白的表達(dá)陽性率逐漸增高。Livin在年齡60歲組中的表達(dá)高于在年齡≤60歲組中的表達(dá),兩組之間表達(dá)差異有顯著性(P0.05);Livin在皮損平均直徑2cm組中的表達(dá)高于在皮損平均直徑≤2cm組中的表達(dá)(P0.05);Livin在病程平均病程組中的表達(dá)高于在病程≤平均病程組中的表達(dá)(P0.05)。Livin在皮膚基底細(xì)胞癌中的表達(dá)與患者性別、發(fā)病部位、皮損數(shù)目無關(guān)(P0.05)。 Spearmen秩相關(guān)檢驗相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn),在該組病例中,Livin蛋白和survivin蛋白表達(dá)之間存在正相關(guān)(r=0.557, P0.05)。而Livin蛋白和PTEN蛋白表達(dá)之間存在負(fù)相關(guān)(r=-0.453, P0.05)。 (2)流式細(xì)胞術(shù)定量檢測Livin蛋白在皮膚基底細(xì)胞癌中表達(dá)的結(jié)果 在基底細(xì)胞癌組織中,Livin蛋白的免疫熒光均道值(586.75±33.73)明顯高于脂溢性角化病(459.49±62.74),差異有顯著性(P0.05);同時也高于在正常組織中的免疫熒光均道值(327.57±98.37),差異有顯著性(P0.05);在脂溢性角化病組織中,Livin蛋白的免疫熒光均道值高于正常皮膚組織,兩者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。從正常皮膚到脂溢性角化病到基底細(xì)胞癌,Livin蛋白的表達(dá)量的熒光均道值逐漸增高。 采用Person相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn),Livin蛋白和Survivin蛋白之間存在正相關(guān)(r=0.547, P0.05);而Livin蛋白和PTEN蛋白表達(dá)之間存在負(fù)相關(guān)(r=-0.553, P0.05)。與免疫組化的結(jié)果相一致。 3三氧化二砷對表皮癌細(xì)胞株A-431增殖、凋亡、細(xì)胞周期以及Survivin基因表達(dá)的影響 (1) MTT分析發(fā)現(xiàn)從濃度10umol/L到60umol/L,三氧化二砷可以顯著地抑制A-431細(xì)胞的增殖,隨著濃度的增加和時間的延長,OD值逐漸下降(P0.05),該抑制過程呈時間依賴性和濃度依賴性。 (2)流式細(xì)胞術(shù)檢測結(jié)果提示,As2O3影響A-431細(xì)胞周期的分布,不同濃度的As2O3作用A-431細(xì)胞后S期細(xì)胞群增多(P0.05),存在S期阻滯;并且細(xì)胞凋亡數(shù)目增多(P0.05)。 (3)與對照組比較,As2O3能抑制A431細(xì)胞survivin基因的表達(dá),該蛋白表達(dá)量下降(P0.05)。三氧化二砷對體外培養(yǎng)的皮膚基底細(xì)胞癌細(xì)胞株有顯著的增殖抑制作用,有誘導(dǎo)表皮細(xì)胞癌凋亡作用;并可能與下調(diào)凋亡抑制基因Survivin的表達(dá)有關(guān)。 結(jié)論: 1本研究首次應(yīng)用免疫組化和流式細(xì)胞術(shù)發(fā)現(xiàn)表皮腫瘤皮膚基底細(xì)胞癌和SK的發(fā)生發(fā)展可能與Survivin基因和PTEN基因的異常表達(dá)可能有關(guān)。聯(lián)合檢測這兩種基因有助于判斷基底細(xì)胞癌的預(yù)后和惡性程度的可能性。 2本研究首次應(yīng)用流式細(xì)胞術(shù)和免疫組織化學(xué)的方法發(fā)現(xiàn)皮膚基底細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展可能與凋亡抑制基因Livin的異常表達(dá)可能有關(guān)。Livin基因有可能成為皮膚基底細(xì)胞癌免疫治療的靶基因。研究發(fā)現(xiàn)Livin和Survivin在皮膚基底細(xì)胞癌中的表達(dá)呈正相關(guān),在皮膚基底細(xì)胞癌發(fā)病過程中二者之間可能存在協(xié)同作用。而Livin和PTEN在皮膚基底細(xì)胞癌中的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。 3本研究首次研究了三氧化二砷對體外培養(yǎng)的皮膚基底細(xì)胞癌細(xì)胞株增殖和survivin基因表達(dá)的影響,結(jié)果顯示三氧化二砷對皮膚基底細(xì)胞癌細(xì)胞株有顯著的增殖抑制作用,并且有誘導(dǎo)皮膚基底細(xì)胞癌細(xì)胞凋亡作用和細(xì)胞周期阻滯作用;該抑制過程并可能與下調(diào)凋亡抑制基因Survivin的表達(dá)和影響細(xì)胞周期分布有關(guān)。
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2009
【分類號】：R739.5

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本文編號：2600246