【摘要】：梅毒是世界范圍內(nèi)常見的性傳播疾病之一,據(jù)WHO (World Health Organization,世界衛(wèi)生組織)最新估計(jì)全球每年新發(fā)梅毒患者1060萬例。梅毒對(duì)人類的危害和致病性一直備受關(guān)注,其病原體T.pallidum (Treponema pallidum,梅毒螺旋體)可侵犯皮膚黏膜、心血管、神經(jīng)、骨骼等造成多系統(tǒng)損害；梅毒能促進(jìn)HIV的感染和傳播,加速艾滋病的病程；感染梅毒的妊娠期婦女可發(fā)生流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn),以及分娩低出生體重兒和先天梅毒兒等。我國于1964年基本消滅了梅毒,但自從20世紀(jì)70年代末期實(shí)行對(duì)外開放政策和經(jīng)濟(jì)體制改革以來,由于大量農(nóng)村人口向城市流動(dòng),以及賣淫嫖娼等社會(huì)現(xiàn)象的出現(xiàn),各種性病特別是梅毒又死灰復(fù)燃并迅速蔓延。據(jù)全國性病疫情監(jiān)測(cè)系統(tǒng)統(tǒng)計(jì),我國梅毒發(fā)病率自2003年至今呈顯著增長趨勢(shì),2011年的梅毒報(bào)告發(fā)病率高達(dá)32.04/10萬,比2010年增長10.89%,梅毒發(fā)病人數(shù)居全國乙類傳染病第三位。開展梅毒發(fā)病、流行和預(yù)防控制相關(guān)領(lǐng)域的研究已經(jīng)成為我國性病防治研究的重要內(nèi)容。 T. pallidum無法在體外成功培養(yǎng)為梅毒的研究帶來一定的困難。20世紀(jì)90年代,Nichols株基因組全部堿基對(duì)的成功破解使得從基因分子生物學(xué)的角度研究梅毒成為可能。分子流行病學(xué)是傳統(tǒng)流行病學(xué)與分子生物學(xué)交叉融合的產(chǎn)物,是研究傳染性疾病流行特征的有力工具。其應(yīng)用先進(jìn)的技術(shù)測(cè)量人群中特異性分子生物學(xué)標(biāo)志的分布情況,并結(jié)合流行病學(xué)的現(xiàn)場(chǎng)研究方法探討疾病的流行特征�；蚍中拖到y(tǒng)是開展梅毒分子流行病學(xué)研究的重要方法之一,能從微觀層面區(qū)分不同的菌株,從而有助于探討傳播的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系、追溯傳染源、區(qū)分復(fù)發(fā)和再感染,同時(shí)可以研究基因型別與臨床特征之間的聯(lián)系,還有助于更好的研究梅毒在不同的時(shí)間、空間和人群中的流行特點(diǎn)。1998年,美國CDC (Center for Disease Control and Prevention,疾病預(yù)防控制中心)建立了基于arp和tprⅡ亞家族的雙基因分型系統(tǒng)。2010年,美國華盛頓大學(xué)的梅毒研究團(tuán)隊(duì)又在此基礎(chǔ)上引入tp0548基因,進(jìn)一步提高了分型的區(qū)分度。 梅毒分子流行病學(xué)的另一個(gè)重要方面是通過對(duì)基因突變的檢測(cè)監(jiān)測(cè)T. pallidum對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物(如阿奇霉素)耐藥的狀況。由于阿奇霉素具有單劑量口服治療梅毒且不會(huì)導(dǎo)致青霉素所致的過敏反應(yīng),現(xiàn)場(chǎng)防治和性伴治療時(shí)方便快捷、依從性好等特點(diǎn),同時(shí)在部分國家開展的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)證實(shí)其療效和青霉素相當(dāng),因此單劑量阿奇霉素在梅毒治療中的應(yīng)用受到廣泛關(guān)注。然而,近年來在美國等發(fā)達(dá)國家不斷有臨床使用阿奇霉素治療梅毒失敗(耐藥)的報(bào)道,并且這種耐藥性正在一定的性網(wǎng)絡(luò)中傳播,有逐年上升的趨勢(shì)。已有分子生物學(xué)研究證實(shí)耐阿奇霉素菌株的23SrRNA基因第2058位點(diǎn)的堿基發(fā)生A至G的點(diǎn)突變。在特定的時(shí)間、區(qū)域和人群中用該分子生物學(xué)標(biāo)志監(jiān)測(cè)耐藥菌株的流行情況,不僅可以了解阿奇霉素耐藥的狀況,而且有助于指導(dǎo)區(qū)域特異性的梅毒治療,特別是梅毒防控的現(xiàn)場(chǎng)治療。 目前,我國湖南、廣州、江門和上海有關(guān)于雙基因定位分型的研究報(bào)道；同時(shí)上海有關(guān)于阿奇霉素耐藥性突變監(jiān)測(cè)的報(bào)道,但均是小范圍研究且樣本量小。我國是世界上梅毒疫情嚴(yán)重的國家之一,尚未有多地區(qū)較大規(guī)模的梅毒分子流行病學(xué)研究,尚不了解T. pallidum基因型別的分布特點(diǎn)、阿奇霉素耐藥性突變的總體流行情況以及對(duì)防治實(shí)踐的影響。 本研究分為三個(gè)部分。第一部分,世界范圍內(nèi)梅毒分子流行病學(xué)的系統(tǒng)綜述和meta分析：本部分在5個(gè)數(shù)據(jù)庫中全面檢索自1998年10月17日首次報(bào)道梅毒基因分型的研究以來截至2010年12月31日所有已發(fā)表的梅毒分子流行病學(xué)研究,共16篇,并給予系統(tǒng)評(píng)價(jià)。結(jié)果表明早期梅毒的皮損標(biāo)本,如硬下疳、扁平濕疣、濕丘疹或粘膜斑,最適合用于分子診斷和分子流行病學(xué)調(diào)查。耳垂刮出血有望成為研究無明顯皮損的梅毒病例的首選標(biāo)本類型,但尚需大樣本研究加以證實(shí)。世界范圍內(nèi)T. pallidum的基因型別存在高度的多樣性,其中14d、14f、14a、13d和15d最為流行�；蛐蛣e和阿奇霉素耐藥性突變以及神經(jīng)梅毒之間聯(lián)系的相關(guān)資料比較有限。第二部分,梅毒的分子診斷、基因分型和阿奇霉素耐藥性突變檢測(cè)的實(shí)驗(yàn)室方法學(xué)建立：本部分在第一部分系統(tǒng)比較國外各個(gè)研究的實(shí)驗(yàn)室方法的基礎(chǔ)上,結(jié)合中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病研究所性病控制中心STD (Sexually transmitted diseases,性傳播疾病)參比實(shí)驗(yàn)室的科研條件,建立基于polA基因的梅毒分子診斷的實(shí)驗(yàn)室方法。并在此基礎(chǔ)上,建立基于arp、tprⅡ和tp0548基因的分型系統(tǒng),以及基于23SrRNA基因的阿奇霉素耐藥性突變的檢測(cè)方法。第三部分,我國多地區(qū)STD門診早期梅毒分子流行病學(xué)的初步研究：本部分將第二部分建立的實(shí)驗(yàn)室方法初步用于我國梅毒分子流行病學(xué)研究。在2008至2011年間,我們?cè)谖覈鴸|部、南部和北部三大地區(qū)的8個(gè)STD門診共招募391例早期梅毒患者,在知情同意的前提下每人完成一份結(jié)構(gòu)式問卷調(diào)查表,并采集一份皮損標(biāo)本。其中211例標(biāo)本能進(jìn)行三基因完全分型和阿奇霉素耐藥性突變的檢測(cè)�？傆�(jì)發(fā)現(xiàn)27種基因型別,其中14d/f占39.8%,具有絕對(duì)的流行優(yōu)勢(shì)。三大地區(qū)基因型別分布存在顯著性差異(χ2=18.1,p=0.021)。91.9%的臨床菌株發(fā)生阿奇霉素耐藥性突變,并且與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素用藥史密切相關(guān)(χ2=37.5,p0.001)
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【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號(hào)】：R759.1

【參考文獻(xiàn)】

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1 鄭和平;歐志英;胡玉山;黃進(jìn)梅;李美玲;吳興中;曾維英;潘慧清;;梅毒螺旋體的巢式PCR檢測(cè)與基因分型[J];中華皮膚科雜志;2005年09期

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本文編號(hào)：2415867