【摘要】：目的:銀屑病是皮膚科一種常見(jiàn)炎癥性皮膚病。代謝綜合征是向心性肥胖、血脂異常、胰島素抵抗和高血壓等代謝異常的組合。流行病學(xué)研究結(jié)果提示銀屑病與代謝綜合征具有密切聯(lián)系,但代謝綜合征對(duì)銀屑病病情和治療的影響尚不明確,同時(shí)聯(lián)系二者的分子機(jī)制尚未闡明。因此本課題探討了代謝綜合征對(duì)銀屑病治療療效的影響及可能的作用機(jī)制,并進(jìn)一步探究針對(duì)伴有代謝綜合征銀屑病患者的優(yōu)化治療方案。方法:1.通過(guò)病例對(duì)照研究比較伴有和不伴有代謝綜合征的銀屑病患者的臨床特征。2.通過(guò)前瞻性隊(duì)列研究探究伴有代謝綜合征的銀屑病患者與不伴有代謝綜合征的銀屑病患者對(duì)銀屑病治療反應(yīng)是否具有差異,并通過(guò)多元logistic回歸分析代謝綜合征是否為影響銀屑病治療效果的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。3.10例伴有代謝綜合征的銀屑病患者皮損組織以及10例不伴有代謝綜合征的銀屑病患者皮損組織進(jìn)行石蠟包埋切片,免疫組織化學(xué)染色檢測(cè)瘦素(leptin)在皮損組織中的表達(dá)。隨后利用H-score評(píng)分法對(duì)組織細(xì)胞染色和強(qiáng)度進(jìn)行定量評(píng)價(jià);表皮角質(zhì)形成細(xì)胞系HaCaT的體外實(shí)驗(yàn)研究瘦素處理72小時(shí)對(duì)細(xì)胞胰島素敏感性的影響;通過(guò)檢測(cè)瘦素刺激對(duì)SOCS3和p-IRS-1(ser636)的表達(dá)的影響,并運(yùn)用siRNA技術(shù)下調(diào)SOCS3表達(dá)量后瘦素對(duì)胰島素敏感性的作用;檢測(cè)瘦素和胰島素共同作用對(duì)HaCaT細(xì)胞分化的影響;免疫組化染色檢測(cè)合并代謝綜合征與不伴代謝綜合征銀屑病患者及健康人表皮IRS-1絲氨酸636位點(diǎn)磷酸化水平和SOCS3水平4.通過(guò)隨機(jī)分組非雙盲研究將伴有代謝綜合征的銀屑病患者隨機(jī)分為兩組,一組給予銀屑病綜合治療聯(lián)合二甲雙胍治療,另一組給予單純銀屑病綜合治療,比較治療10天后療效是否有差異。結(jié)果:1.病例對(duì)照研究結(jié)果顯示合并代謝綜合征的銀屑病患者在性別、年齡、發(fā)病年齡、患病時(shí)間、銀屑病嚴(yán)重程度、銀屑病家族史、感染誘發(fā)史等方面均無(wú)明顯差異,無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);合并代謝綜合征的患者血清CRP、同型半胱氨酸水平較單純銀屑病患者升高,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。合并代謝綜合征的患者緩解期較單純銀屑病患者明顯縮短(P0.05);合并代謝綜合征患者中未治愈比例高于單純銀屑病患者(P0.05),未治愈患者中治療時(shí)間小于30天的患者比例明顯增多(P0.05)。2.通過(guò)連續(xù)10天銀屑病綜合治療后,伴有代謝綜合征和不伴有代謝綜合征的銀屑病患者PASI下降指數(shù)分別為0.68±和0.43±,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.001)。PASI50百分?jǐn)?shù)也有明顯差異,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。多元logistic回歸分析顯示代謝綜合征是10天銀屑病綜合治療未達(dá)到PASI50的獨(dú)立危險(xiǎn)性因素(P0.05)。3.ELISA結(jié)果顯示伴有代謝綜合征的銀屑病患者血清瘦素水平明顯高于不伴有代謝綜合征的銀屑病患者(P0.05)。血清瘦素水平與銀屑病患者綜合治療治療10天PASI評(píng)分下降指數(shù)呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(r=-0.3720, P =0 .0068)。免疫組織化學(xué)染色結(jié)果顯示伴有代謝綜合征的銀屑病患者表皮瘦素水平明顯高于不伴有代謝綜合征患者,H-score評(píng)分差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。檢測(cè)IRS1絲氨酸636位點(diǎn)、PKB絲氨酸473位點(diǎn)磷酸化水平表明瘦素刺激可以引起角質(zhì)形成細(xì)胞胰島素抵抗。q-PCR檢測(cè)瘦素刺激SOCS3 mRNA水平升高,western-blot結(jié)果顯示瘦素刺激SOCS3蛋白表達(dá)量升高。siRNA干擾技術(shù)下調(diào)SOCS3表達(dá),瘦素刺激角質(zhì)形成細(xì)胞形成胰島素抵抗的反應(yīng)減低。瘦素刺激與胰島素共同刺激較胰島素單獨(dú)刺激K10的表達(dá)量下降。免疫組化檢測(cè)p-IRS(ser636)、SOCS3的表達(dá),H-score評(píng)分顯示合并代謝綜合征的銀屑病患者患者皮損表皮p-IRS(ser636)、SOCS3水平高于單純銀屑病患者和健康人,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)。4.合并代謝綜合征的銀屑病患者二甲雙胍聯(lián)合銀屑病綜合治療組PASI下降指數(shù)明顯高于單純銀屑病綜合治療組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)。二甲雙胍聯(lián)合銀屑病綜合治療組達(dá)到PASI50的患者百分比高于單純銀屑病綜合治療組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)結(jié)論:1.合并代謝綜合征可能與銀屑病患者復(fù)發(fā)間隔時(shí)間縮短、治療時(shí)間延長(zhǎng)、短期治療反應(yīng)差有關(guān)。合并代謝綜合征可增加的銀屑病患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。2.代謝綜合征對(duì)銀屑病治療有抵抗作用,代謝綜合征是銀屑病治療效果的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。3.瘦素可能與代謝綜合征對(duì)銀屑病治療抵抗有關(guān)。瘦素可以在角質(zhì)形成細(xì)胞系中上調(diào)SOCS3表達(dá)并使IRS-1抑制性磷酸化水平升高,從而引起細(xì)胞胰島素抵抗,從而阻礙胰島素對(duì)細(xì)胞分化的誘導(dǎo)作用。一定程度上解釋了代謝綜合征對(duì)銀屑病治療抵抗的分子機(jī)制。4.二甲雙胍可以改善代謝綜合征對(duì)銀屑病患者治療的抵抗,聯(lián)合二甲雙胍可能成為臨床合并代謝綜合征銀屑病患者治療的優(yōu)化方案。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：R758.63

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本文編號(hào)：2373433