【摘要】：一、目的:黑色素瘤惡性程度非常高,確診時(shí)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。已經(jīng)有研究證實(shí),在黑色素瘤中上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。另外有研究表明縫隙連接蛋白Cx43和縫隙連接通訊功能的增強(qiáng)抑制惡性腫瘤的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的過程。在腫瘤微環(huán)境中,腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的極性轉(zhuǎn)化及細(xì)胞因子的分泌促進(jìn)腫瘤的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化�？p隙連接通訊功能提高時(shí)增加巨噬細(xì)胞的抗原遞呈能力,縫隙連接與免疫密切相關(guān)。在實(shí)驗(yàn)室前期研究中發(fā)現(xiàn),薯蕷皂苷可以提高縫隙連接蛋白表達(dá)及通訊功能。本研究采用小鼠黑色素瘤B16細(xì)胞,腫瘤相關(guān)巨噻細(xì)胞RAW264.7細(xì)胞和C57BL/6小鼠作為研究對(duì)象,探討薯蕷皂苷在提高縫隙連接通訊功能的基礎(chǔ)上對(duì)小鼠黑色素瘤殺傷和轉(zhuǎn)移,以及在腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞模型下薯蕷皂苷治療小鼠黑色素瘤的作用機(jī)制。二、方法:(1)薯蕷皂苷對(duì)縫隙連接蛋白及功能和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的影響1、MTT法檢測(cè)0～8μM薯蕷皂苷對(duì)小鼠黑色素瘤B16細(xì)胞生長(zhǎng)的影響,以確定用于研究后續(xù)實(shí)驗(yàn)的Dio濃度。RT-PCR及Western bolt檢測(cè)Dio和RA對(duì)B16細(xì)胞Cx43基因和蛋白的影響,采用相對(duì)定量方法分析Cx43mRNA水平和蛋白水平,用免疫熒光的方法檢測(cè)Dio和RA治療B16細(xì)胞48 h后Cx43蛋白的表達(dá)。用激光共聚焦顯微鏡(Confocal)及流式細(xì)胞儀檢測(cè)Dio和RA作用B16細(xì)胞48 h后GJIC的功能。2、劃痕方法和transwell實(shí)驗(yàn)檢測(cè)薯蕷皂苷對(duì)B16細(xì)胞侵襲和遷移能力的影響。3、AmpliteTM Universal Fluorimetric MMP Activity Assay Kit 試劑盒檢測(cè)薯蕷皂苷對(duì)MMPs活性的影響。4、Dio和RA對(duì)B16細(xì)胞治療48 h后,使用胰酶消化細(xì)胞后,收集消化下來的細(xì)胞,用RIPA加PMSF裂解細(xì)胞后提取處理過的總蛋白并且定量。采用Western bolt檢測(cè)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化蛋白 E-cadherin,N-cadherin,snail1,vimentin,β-catenin 及腫瘤干細(xì)胞蛋白sox-2,oct3/4,nanog的表達(dá)情況。(2)薯蕷皂苷抑制小鼠黑色素瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制探討1、Confocal檢測(cè)過表達(dá)Cx43和突變型Cx43質(zhì)粒的轉(zhuǎn)染效率。Western bolt及免疫熒光的方法檢測(cè)過表達(dá)Cx43和突變型Cx43轉(zhuǎn)染48 h后Cx43蛋白的表達(dá)從而確定轉(zhuǎn)染是否成功。劃痕標(biāo)記熒光染料示蹤技術(shù)檢測(cè)過表達(dá)Cx43和突變型Cx43轉(zhuǎn)染B16細(xì)胞24 h后熒光傳輸情況。從而確定質(zhì)粒轉(zhuǎn)染后對(duì)細(xì)胞功能是否起作用。2、劃痕方法和transwell實(shí)驗(yàn)檢測(cè)縫隙連接通訊功能改變對(duì)B16細(xì)胞侵襲和遷移能力的影響。3、AmpliteTM Universal Fluorimetric MMP Activity Assay Kit 試劑盒檢測(cè)縫隙連接縫隙連接通訊功能改變對(duì)MMPs活性的影響。4、Western bolt檢測(cè)過表達(dá)Cx43,突變型Cx43轉(zhuǎn)染48 h后,檢測(cè)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化蛋白 E-cadherin,N-cadherin,snaill,vimentin,β-catenin 的表達(dá)情況。5、在縫隙連接通訊功能被阻斷的B16細(xì)胞上給予薯蕷皂苷處理48 h后,檢測(cè)縫隙連接蛋白 Cx43,上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化蛋白 E-cadherin,N-cadherin,snail1,vimentin,β-catenin的表達(dá)情況。6、薯蕷皂苷作用B16細(xì)胞48 h后,Western bolt檢測(cè)維甲酸受體蛋白R(shí)XRα,RARα,RARβ,RARγ的表達(dá)情況。(3)薯蕷皂苷對(duì)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞RAW264.7的作用1、MTT法檢測(cè)0～8 μM薯蕷皂苷對(duì)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞RAW264.7細(xì)胞殺傷的作用。薯蕷皂苷(1 μM及2 μM)對(duì)RAW264.7細(xì)胞治療48 h后,Western bolt檢測(cè)縫隙連接蛋白Cx43水平,激光共聚焦顯微鏡檢測(cè)薯蕷皂苷作用RAW264.7細(xì)胞48 h后與B16細(xì)胞共培養(yǎng)以及過表達(dá)Cx43和突變型Cx43作用RAW264.7細(xì)胞48 h后與B16細(xì)胞共培養(yǎng),巨噬細(xì)胞吞噬B16細(xì)胞的能力。2、流式細(xì)胞儀檢測(cè)薯蕷皂苷和脂多糖(LPS)作用RAW264.7細(xì)胞48h后,腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞表型(F4/80),M1 型(CD68,CD86,NOSi),M2 型(CD206,CD209)變化。3、ELISA檢測(cè)薯蕷皂苷作用RAW264.7細(xì)胞48 h后,分泌細(xì)胞因子TNF-α,IL-1β,IL-6變化。4、劃痕方法和transwell實(shí)驗(yàn)檢測(cè)RAW264.7細(xì)胞條件培養(yǎng)液(薯蕷皂苷(0,1μM,2 μM)和LPS(1μg/mL)作用RAW264.7細(xì)胞48 h后,棄培養(yǎng)基更換新鮮無藥RPMI1640培養(yǎng)基繼續(xù)培養(yǎng)24 h后,收集培養(yǎng)基離心取上清即為條件培養(yǎng)液)作用小鼠黑色素瘤B16細(xì)胞對(duì)侵襲及遷移能力的影響。5、取條件培養(yǎng)液作用小鼠黑色素瘤B16細(xì)胞48 h后,提蛋白及定量。采用Western bolt檢測(cè)縫隙連接蛋白Cx43,上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化蛋白E-cadherin,N-cadherin,snail1,vimentin,β-catenin及腫瘤干細(xì)胞蛋白sox-2,oct3/4,nanog的表達(dá)情況。(4)建立C57BL/6小鼠腫瘤轉(zhuǎn)移模型研究薯蕷皂苷對(duì)肺轉(zhuǎn)移的影響建立小鼠黑色素瘤B16細(xì)胞主動(dòng)腫瘤轉(zhuǎn)移模型和腫瘤被動(dòng)轉(zhuǎn)移模型,腫瘤主動(dòng)轉(zhuǎn)移模型:將小鼠黑色素瘤B16細(xì)胞3×105個(gè)通過尾靜脈注射到小鼠體內(nèi),第二天開始隨機(jī)分組,實(shí)驗(yàn)分組為模型組,低劑量組和高劑量組,每組C57BL/6的樣本量為10只,共30只。薯蕷皂苷開始灌胃給藥,每天給藥1次,給藥18天。腫瘤被動(dòng)轉(zhuǎn)移模型:將小鼠黑色素瘤B16細(xì)胞4×105個(gè)接種到小鼠背部。當(dāng)長(zhǎng)出腫瘤時(shí),隨機(jī)分組,實(shí)驗(yàn)分組為模型組,低劑量組和高劑量組,每組C57BL/6的樣本量為12只共36只。以薯蕷皂苷30 mg/kg和60 mg/kg濃度開始灌胃給藥,每天給藥1次。給藥結(jié)束后,處死小鼠,取材一部分凍存于-80℃,一部分4%多聚甲醛固定。采用免疫組化的方法檢測(cè)縫隙連接蛋白Cx43,上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化蛋白E-cadherin,N-cadherin的表達(dá)情況。三.結(jié)果:(1)薯蕷皂苷對(duì)縫隙連接蛋白及功能和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的影響1、MTT結(jié)果顯示薯蕷皂苷對(duì)小鼠黑色素瘤B16細(xì)胞有殺傷作用,半數(shù)殺傷藥物濃度為4.21 μM。RT-PCR,Western bolt,激光共聚焦顯微鏡檢測(cè)薯蕷皂苷對(duì)B16的作用結(jié)果顯示,與空白對(duì)照組相比,薯蕷皂苷組上調(diào)縫隙連接Cx43的基因及蛋白水平的表達(dá)。Confocal及流式細(xì)胞儀檢測(cè)薯蕷皂苷對(duì)B16的作用48h后結(jié)果顯示,與空白對(duì)照組相比,隨著濃度的增加,薯蕷皂苷提高B16細(xì)胞的縫隙連接通訊功能。2、劃痕方法及transwell實(shí)驗(yàn)檢測(cè)薯蕷皂苷對(duì)B16細(xì)胞的作用48 h后結(jié)果顯示,與空白對(duì)照組相比,隨著濃度的增加,薯蕷皂苷降低B16細(xì)胞的侵襲及遷移的能力。3、AmpliteTM Universal Fluorimetric MMP Activity Assay Kit 試劑盒檢測(cè)薯蕷皂苷對(duì)B16細(xì)胞的作用48 h結(jié)果顯示,與空白對(duì)照組相比,隨著濃度的增加,薯蕷皂苷能顯著性降低MMPs的活性。4、Western bolt檢測(cè)薯蕷皂苷作用B16細(xì)胞48 h結(jié)果顯示,與空白對(duì)照組相比,上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化蛋白表達(dá)情況顯示,薯蕷皂苷能顯著上調(diào)E-cadherin的蛋白表達(dá)水平,下調(diào)N-cadherin,snail1,vimentin,β-catenin的蛋白表達(dá)水平。腫瘤干細(xì)胞蛋白表達(dá)情況顯示,隨著濃度的增加,薯蕷皂苷能顯著性降低oct3/4,sox-2及nanog表達(dá)水平。(2)薯蕷皂苷通過激活維甲酸受體通路來上調(diào)Cx43從而抑制腫瘤轉(zhuǎn)移1、用激光共聚焦顯微鏡檢測(cè)過表達(dá)及突變型Cx43的轉(zhuǎn)染效率為70%左右。瞬時(shí)轉(zhuǎn)染過表達(dá)及突變型Cx43質(zhì)粒48 h后,采用免疫熒光及Western bolt的方法檢測(cè)結(jié)果顯示,質(zhì)粒轉(zhuǎn)染成功能夠上調(diào)縫隙連接蛋白Cx43的表達(dá)。劃痕標(biāo)記熒光染料示蹤技術(shù)檢測(cè)過表達(dá)Cx43和突變型Cx43轉(zhuǎn)染B16細(xì)胞24 h后,過表達(dá)Cx43增強(qiáng)B16的縫隙連接通訊功能,突變型Cx43阻斷縫隙連接通訊功能。2、劃痕及transwell實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,與空質(zhì)粒組相比,過表達(dá)Cx43抑制B16細(xì)胞的侵襲和遷移能力,突變型Cx43增強(qiáng)B16細(xì)胞的侵襲和遷移能力。3、MMPs活性檢測(cè)試劑盒檢測(cè)過表達(dá)Cx43和突變型Cx43對(duì)B16細(xì)胞的作用結(jié)果顯示,與空質(zhì)粒組相比,過表達(dá)Cx43能顯著性降低MMPs活性,突變型Cx43能顯著性提高M(jìn)MPs活性。4、Western bolt檢測(cè)過表達(dá)Cx43和突變型Cx43對(duì)B16細(xì)胞的作用結(jié)果顯示,與空質(zhì)粒組相比,上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化蛋白表達(dá)情況顯示,過表達(dá)Cx43能顯著上調(diào)E-cadherin的蛋白表達(dá)水平,顯著下調(diào)snail1,vimentin的蛋白表達(dá)水平,同時(shí)下調(diào)N-cadherin,β-catenin表達(dá)水平,顯著性差異。與之相反,上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化蛋白表達(dá)情況顯示,突變型Cx43能顯著下調(diào)E-cadherin的蛋白表達(dá)水平,顯著上調(diào)snail1,vimentin,N-cadherin,β-catenin 的蛋白表達(dá)水平。5、Western bolt檢測(cè)突變型Cx43的B16細(xì)胞薯蕷皂苷作用48 h結(jié)果顯示,與空質(zhì)粒組相比,薯蕷皂苷能顯著上調(diào)正�？p隙連接蛋白Cx43蛋白的表達(dá)。與突變型Cx43組相比,薯蕷皂苷藥物作用后,隨濃度的增加,上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化蛋白表達(dá)情況顯示,E-cadherin 的蛋白表達(dá)顯著上調(diào),snail1,vimentin,N-cadherin,β-catenin 的蛋白表達(dá)顯著下調(diào)。6、Western bolt檢測(cè)薯蕷皂苷作用B16細(xì)胞48 h后結(jié)果顯示,隨著濃度的增加,維甲酸受體蛋白R(shí)XRα表達(dá)顯著下降,RARα,RARβ,RARγ表達(dá)顯著升高�？紤]薯蕷皂苷上調(diào)Cx43可能是通過維甲酸受體通路起作用。(3)薯蕷皂苷對(duì)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的抗腫瘤作用1、MTT檢測(cè)薯蕷皂苷對(duì)RAW264.7細(xì)胞的生長(zhǎng)作用,結(jié)果顯示,與空白組相比,薯蕷皂苷對(duì)RAW264.7細(xì)胞的殺傷作用不明顯。Western bolt檢測(cè)薯蕷皂苷作用于RAW264.7細(xì)胞48 h上調(diào)Cx43蛋白的表達(dá)。激光共聚焦顯微鏡檢測(cè)薯蕷皂苷處理RAW264.7細(xì)胞與B16細(xì)胞共培養(yǎng),結(jié)果顯示,隨著濃度增加,薯蕷皂苷增加RAW264.7細(xì)胞的吞噬能力。過表達(dá)Cx43與突變型Cx43分別與B16細(xì)胞共培養(yǎng)結(jié)果顯示,過表達(dá)Cx43增加RAW264.7細(xì)胞的吞噬能力,突變型Cx43降低RAW264.7細(xì)胞的吞噬能力,以上結(jié)果表明薯蕷皂苷通過上調(diào)Cx43提高RAW264.7細(xì)胞的吞噬能力。2、流式細(xì)胞儀檢測(cè)薯蕷皂苷作用于RAW264.7細(xì)胞48 h,結(jié)果顯示,與對(duì)照組相比,隨著濃度的增加,M1型標(biāo)記物NOSi,CD86,CD68表達(dá)增加,M2型標(biāo)記物CD206,CD209表達(dá)下降。薯蕷皂苷使RAW264.7細(xì)胞由M2型向M1型轉(zhuǎn)化。3、ELISA檢測(cè)薯蕷皂苷作用于RAW264.7細(xì)胞48 h,結(jié)果顯示,薯蕷皂苷上調(diào)細(xì)胞因子 TNF-α,IL-1β,IL-6。4、劃痕和transwell實(shí)驗(yàn)檢測(cè)RAW264.7細(xì)胞條件培養(yǎng)液作用于B16細(xì)胞48 h后,結(jié)果顯示,與空白對(duì)照組相比,薯蕷皂苷組RAW264.7細(xì)胞培養(yǎng)液降低B16細(xì)胞的侵襲及遷移能力。5、Western bolt檢測(cè)RAW264.7細(xì)胞條件培養(yǎng)液作用于B16細(xì)胞48 h后結(jié)果顯示,與空白對(duì)照組相比,上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化蛋白表達(dá)情況顯示,隨著濃度的增加,薯蕷皂苷組RAW264.7細(xì)胞培養(yǎng)液能顯著上調(diào)Cx43的蛋白表達(dá),顯著上調(diào)E-cadherin的蛋白表達(dá)水平,下調(diào)N-cadherin,snail1,vimentin的蛋白表達(dá)水平,對(duì)β-catenin蛋白表達(dá)作用不明顯。腫瘤干細(xì)胞蛋白表達(dá)情況顯示,隨著濃度的增加,薯蕷皂苷組RAW264.7細(xì)胞培養(yǎng)液能顯著性降低sox-2,nanog,oct3/4蛋白表達(dá)水平。(4)在C57BL/6小鼠肺轉(zhuǎn)移模型中薯蕷皂苷抑制B16細(xì)胞肺轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)過程中,各組C57BL/6小鼠的體重?zé)o顯著差異。腫瘤主動(dòng)轉(zhuǎn)移模型及被動(dòng)轉(zhuǎn)移模型結(jié)果顯示,與模型組相比隨著濃度的增加,薯蕷皂苷顯著抑制小鼠黑色素瘤B16細(xì)胞的肺轉(zhuǎn)移。免疫組化結(jié)果顯示,與模型組相比,薯蕷皂苷顯著上調(diào)Cx43,E-cadherin蛋白的表達(dá);顯著降低N-cadherin蛋白的表達(dá)。四、結(jié)論:1、體外實(shí)驗(yàn)中,通過上調(diào)Cx43可以阻抗黑色素瘤B16細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。薯蕷皂苷上調(diào)Cx43的表達(dá)及縫隙連接通訊功能且薯蕷皂苷抑制B16細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化,薯蕷皂苷通過激活維甲酸受體通路上調(diào)Cx43來抑制小鼠黑色素瘤細(xì)胞B16細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化。2、在腫瘤微環(huán)境中,腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞占腫瘤微環(huán)境的30-50%,薯蕷皂苷通過上調(diào)Cx43蛋白的表達(dá)提高腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞RAW264.7細(xì)胞的吞噬能力。薯蕷皂苷促使RAW264.7細(xì)胞由M2向M1轉(zhuǎn)化且促進(jìn)炎性細(xì)胞因子的分泌。薯蕷皂苷作用RAW264.7細(xì)胞培養(yǎng)液上調(diào)Cx43表達(dá),抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化蛋白表達(dá),抑制腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志蛋白的表達(dá)。有可能通過上調(diào)Cx43蛋白抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化及腫瘤干細(xì)胞數(shù)。3、在體內(nèi)研究中,薯蕷皂苷能顯著抑制B16細(xì)胞的生長(zhǎng)及肺轉(zhuǎn)移,通過上調(diào)Cx43抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：廣州中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R739.5
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本文編號(hào)：
2149298
