本文選題：銀屑病 + 拷貝數(shù)變異��； 參考：《安徽醫(yī)科大學(xué)》2011年博士論文

【摘要】：引言:銀屑病是一種臨床常見以特征性的紅斑鱗屑為基本表現(xiàn)的慢性皮膚病。目前普遍認(rèn)為銀屑病發(fā)病機(jī)制主要是遺傳因素及環(huán)境因素共同作用引起的。因此,探討可能的環(huán)境與遺傳因素、基因與基因之間的復(fù)雜交互作用是認(rèn)識(shí)該病病因和發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵。 在過(guò)去的20多年中,通過(guò)遺傳連鎖分析和關(guān)聯(lián)分析等研究方法確定了許多銀屑病的易感基因和位點(diǎn)。尤其以高通量單核苷酸多態(tài)性single nucleotide polymorphism (SNP)基因分型技術(shù)為基礎(chǔ)的全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association study, GWAS)更成為尋找和確定銀屑病易感基因的有效方法。應(yīng)用該方法,大批與銀屑病相關(guān)的易感基因或易感區(qū)域被發(fā)現(xiàn)。 然而,通過(guò)以SNP為基礎(chǔ)的GWAS發(fā)現(xiàn)的相關(guān)易感位點(diǎn)或區(qū)域并不能完全解釋清楚銀屑病的遺傳因素。拷貝數(shù)變異(copy number variation, CNV)作為不同于SNP的遺傳多態(tài)性,在人類基因組的廣泛存在以及發(fā)揮的作用開始被人們所認(rèn)識(shí)。同時(shí)CNV也是一種重要的疾病易感變異,能引起疾病或增加復(fù)雜疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。近期,西班牙研究小組de Cid等利用比較基因組雜交芯片(aCGH)對(duì)來(lái)自于歐洲的4個(gè)國(guó)家包括1,426例銀屑病患者和1,406例正常對(duì)照進(jìn)行易感基因的搜尋,發(fā)現(xiàn)1q21.3區(qū)域內(nèi)的一個(gè)跨晚期角質(zhì)化包膜蛋白基因(late cornified envelope, LCE)家族LCE3C和LCE3B基因,長(zhǎng)度為32.3kb的缺失片段(LCE3C_LCE3B-del)與銀屑病密切相關(guān)。同時(shí)在荷蘭人群還發(fā)現(xiàn)LCE3C_LCE3B-del、rs4112788與HLA-Cw06存在強(qiáng)的交互作用。這些研究在全面找尋銀屑病易感基因的科研領(lǐng)域中提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。 目的:本研究的目的旨在不同種族人群中進(jìn)一步探究LCE3C_LCE3B-del遺傳變異與銀屑病的相關(guān)性,探討其在銀屑病發(fā)病機(jī)制中的作用,以及與PSORS1位點(diǎn)中HLA-Cw06基因可能存在的交互作用。同時(shí),探討LCE基因區(qū)域內(nèi),LCE3C_LCE3B-del和同一個(gè)連鎖不平衡linkage disequilibrium (LD)區(qū)域中相關(guān)SNPs(rs4112788, rs10888502)的單倍型在中國(guó)漢族人銀屑病中的作用機(jī)制。 方法:本研究涉及9,389例銀屑病患者和9,477例正常對(duì)照。這些樣本分別來(lái)自于12個(gè)不同國(guó)家的13份數(shù)據(jù)資料,包括:歐洲的芬蘭、法國(guó)、德國(guó)、愛爾蘭、意大利、西班牙、荷蘭、英國(guó)、美國(guó)和亞洲的中國(guó)、蒙古、日本。拷貝數(shù)變異LCE3C_LCE3B-del缺失片段檢測(cè)采用多重直接PCR。根據(jù)缺失型等位基因(Deleted allele)和非缺失型等位基因(Intact allele)兩對(duì)引物擴(kuò)增產(chǎn)物的有無(wú)來(lái)判斷樣本的基因型。同時(shí),實(shí)驗(yàn)中相關(guān)SNPs的檢測(cè)采用Taqman基因分型技術(shù)。 結(jié)果: 1.歐洲人群統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示:銀屑病患者和正常對(duì)照LCE3C_LCE3B-del等位基因頻率分別是69.6%和64.2%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P_(_(Overall))=4.58×10~(-13),OR_(Overall)=1.21(1.15 1.27)�；颊吆蛯�(duì)照的基因型頻率差異也具有顯著性,P_(Overall)=1.42×10~(-13), OR_(Overall)=1.20(1.15 1.28)。 2.中國(guó)漢族人統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示:銀屑病患者和正常對(duì)照LCE3C_LCE3B-del等位基因頻率和基因型頻率差異都具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P=1.70×10~(-07), OR=1.27(1.16 1.34)和P=1.41×10~(-07), OR=1.28(1.16 1.41)。蒙古人統(tǒng)計(jì)結(jié)果類似,等位基因和基因型統(tǒng)計(jì)結(jié)果分別為P=8.16×10~(-05), OR=2.08(1.44 2.99)和P=9.38×10~(-05), OR=2.04 (1.41 2.94)。 3.荷蘭人群和美國(guó)密西根州人群統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示:LCE3C_LCE3B-del拷貝數(shù)缺失變異和HLA-Cw06基因存在交互作用,P值分別為0.016和0.00027;rs4112788和HLA-Cw06基因也存在交互作用,P值為0.018和0.00028。4.對(duì)中國(guó)漢族人的LCE3C_LCE3B-del和相關(guān)SNPs數(shù)據(jù)進(jìn)行單倍型分析,結(jié)果顯示:危險(xiǎn)型單倍型“del C”(LCE3C_LCE3B-del-rs4112788)在銀屑病患者和正常對(duì)照中的頻率分別是62.79%和57.19%,P值為5.85×10~(-7)。5.“Non-del C T”(LCE3C_LCE3B-del -rs10888502-rs4112788)單倍型在銀屑病患者和正常對(duì)照中的頻率分別是28.55%和34.17%,P值為1.48×10~(-10),提示該單倍型為保護(hù)性單倍型;“del G C”單倍型在銀屑病患者和正常對(duì)照中的頻率分別是30.72%和25.84%,P值為1.95×10-5,提示該單倍型為危險(xiǎn)性單倍型。6.“Non-del G T”單倍型在正常對(duì)照、所有銀屑病患者、Ⅰ型銀屑病患者和Ⅱ型銀屑病患者的頻率分別是8.33%,7.11%,7.03%和3.52%。Ⅰ型銀屑病患者和Ⅱ型銀屑病患者的頻率差異具有顯著性,P值為0.02,提示該單倍型對(duì)銀屑病患者的發(fā)病年齡有一定的影響。 結(jié)論:本研究是多中心、多種族、大樣本量的銀屑病遺傳易感性的研究。在歐洲人群中證實(shí)了LCE3C_LCE3B-del拷貝數(shù)變異是銀屑病發(fā)病的遺傳易感因素,并首次在中國(guó)漢族人群和蒙古人中進(jìn)一步證實(shí)了該結(jié)論。在荷蘭人群和美國(guó)密西根州人中統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)LCE3C_LCE3B-del、rs4112788和HLA-Cw06具有顯著的交互作用。在中國(guó)漢族人中,LCE3C_LCE3B-del單倍型分析提示不同的單倍型在銀屑病的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮不同的作用。本研究能夠更好的理解皮膚屏障系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)之間的相互影響,并能為更深一步的探索銀屑病發(fā)病的遺傳機(jī)制提供強(qiáng)有力的理論依據(jù)。
[Abstract]:It is widely believed that the pathogenesis of psoriasis is mainly caused by genetic factors and environmental factors . Therefore , it is believed that the complex interaction between genes and genes is the key to understanding the etiology and pathogenesis of the disease .


In the past 20 years , many susceptible genes and sites for psoriasis have been identified through genetic linkage analysis and correlation analysis . Especially , genome - wide association study ( GWAS ) based on single nucleotide polymorphism ( SNP ) genotyping technique is an effective way to find and determine the susceptibility gene of psoriasis .


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本文編號(hào)：2038192