本文選題：HDAC4 + HDAC抑制劑��； 參考：《東北師范大學(xué)》2011年碩士論文

【摘要】：Mda-7/IL-24 (黑色素瘤分化相關(guān)基因/白介素-24)最早發(fā)現(xiàn)是作為一種細(xì)胞因子,在人外周血單核細(xì)胞(PBMC)中能夠被PHA或LPS誘導(dǎo)表達(dá)。Mda-7基因定位于IL - 10相關(guān)基因的基因簇中,是一個Th1細(xì)胞促進(jìn)因子。腺病毒介導(dǎo)的mda-7促進(jìn)IL - 6和IFN -γ的表達(dá),并誘導(dǎo)黑色素瘤細(xì)胞分泌干擾素-γ和IL - 6。除此之外,mda-7也是一種腫瘤抑制基因,在正常黑素細(xì)胞中組成性表達(dá),以維持細(xì)胞的正常生理功能,并誘導(dǎo)細(xì)胞終末分化。但隨著黑色素瘤的進(jìn)程,其表達(dá)逐漸減少,在轉(zhuǎn)移階段基本檢測不到。腺病毒介導(dǎo)的mda-7異位表達(dá)可以選擇性地誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞大范圍的凋亡而對正常細(xì)胞的的副作用很小。此外,有證據(jù)表明,腫瘤細(xì)胞中缺少mda-7的表達(dá)不是基因突變的結(jié)果,對比癌癥和正常細(xì)胞沒有發(fā)現(xiàn)基因結(jié)構(gòu)改變。癌細(xì)胞中mda-7能夠被誘導(dǎo)表達(dá)的事實(shí)表明可能有其他機(jī)制調(diào)控mda-7的表達(dá)。據(jù)推測,如組蛋白乙�；揎椀谋碛^遺傳變化可能在mda-7的表達(dá)調(diào)控中發(fā)揮作用,但是還沒有相關(guān)研究的報道。 在本研究中,我們證明組蛋白去乙酰酶抑制劑TSA和NaBu能夠激活mda-7的表達(dá),組蛋白去乙�；�4(HDAC4)能夠部分逆轉(zhuǎn)這一作用。同時也發(fā)現(xiàn)HDAC4過表達(dá)后mda-7啟動子處的組蛋白乙�；浇档筒⑶乙种屏宿D(zhuǎn)錄因子Sp1與mda-7啟動子的結(jié)合。另外,組蛋白去乙�；敢种苿㏕SA誘導(dǎo)組蛋白超乙�；�,促進(jìn)Sp1與mda-7啟動子結(jié)合,進(jìn)而激活mda-7的表達(dá)。因此,我們得出結(jié)論組蛋白乙�；揎椩谡{(diào)控mda-7表達(dá)中發(fā)揮重要作用,并且轉(zhuǎn)錄因子Sp1參與此過程。
[Abstract]:Mda-7/IL-24 (melanoma differentiation related gene / interleukin-24) was first found as a cytokine in human peripheral blood mononuclear cells (PBMC), which can be induced by PHA or LPS to express .Mda-7 gene in the gene cluster of IL-10 related gene. It is a Th1 cell promoting factor. Adenovirus-mediated mda-7 enhanced the expression of IL-6 and IFN-緯, and induced the secretion of interferon- 緯 and IL-6 by melanoma cells. In addition, mda-7 is also a tumor suppressor gene, which is constitutively expressed in normal melanocytes to maintain normal physiological function and induce terminal differentiation. However, with the progression of melanoma, the expression of melanoma decreased gradually and was not detected in metastatic stage. Adenovirus-mediated heterotopic expression of mda-7 can selectively induce a wide range of apoptosis in tumor cells with little side effect on normal cells. In addition, there is evidence that the lack of mda-7 expression in tumor cells is not the result of gene mutation, and no structural changes were found in cancer and normal cells. The fact that mda-7 can be induced in cancer cells suggests that there may be other mechanisms to regulate the expression of mda-7. It is speculated that epigenetic changes such as histone acetylation modification may play a role in the regulation of mda-7 expression, but there are no related studies. In this study, we demonstrated that histone deacetylase inhibitor TSA and NaBu could activate the expression of mda-7, and histone deacetylase 4 (HDAC4) could partially reverse this effect. It was also found that the level of histone acetylation at the promoter of mda-7 decreased after overexpression of HDAC4 and inhibited the binding of transcription factor Sp1 to mda-7 promoter. In addition, histone deacetylase inhibitor TSA induces histone hyperacetylation, promotes the binding of Sp1 to mda-7 promoter and activates the expression of mda-7. Therefore, we conclude that histone acetylation plays an important role in the regulation of mda-7 expression, and the transcription factor Sp1 is involved in this process.
【學(xué)位授予單位】：東北師范大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2011
【分類號】：R739.5

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本文編號：1852864