本文選題：Bart綜合征 + 遺傳性皮膚病　； 參考：《山東大學(xué)》2016年碩士論文

【摘要】：Bart綜合征(Bart's syndrome)是顯性遺傳性營養(yǎng)不良型大皰表皮松解癥的一種,1966年Bart等首先報(bào)道本病,為常染色體顯性遺傳。目前認(rèn)為該病是顯性遺傳營養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥的一個(gè)臨床變異型,臨床表現(xiàn)以小腿皮膚缺失、皮膚和黏膜脆性增加、甲營養(yǎng)不良等為特征。營養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥(DEB),是一組具有明顯臨床和遺傳異質(zhì)性的大皰性疾病。其根據(jù)基底膜帶的累及情況分為不同的亞型。最近研究發(fā)現(xiàn)有10個(gè)特殊基因突變引起不同亞型。營養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥臨床主要表現(xiàn)為緊張性大皰,大皰破潰后糜爛面潮紅,愈后瘢痕擴(kuò)張、萎縮或肥厚。瘢痕的趨勢說明,在皮膚基底膜帶的致密層下方水皰形成后,誘發(fā)了真皮中間葉細(xì)胞的創(chuàng)傷愈合反應(yīng)。除了皮膚水皰和糜爛面,消化系統(tǒng),特別是食管,也易出現(xiàn)水皰和愈后瘢痕。另外,DEB患者也可出現(xiàn)角膜糜爛、甲營養(yǎng)不良或脫失。病情嚴(yán)重時(shí),甚至出現(xiàn)關(guān)節(jié)攣縮而嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。手足部的廣泛結(jié)痂也常與轉(zhuǎn)移性的鱗狀細(xì)胞癌有關(guān)。DEB的臨床病譜表明,臨床表現(xiàn)大多局限在為皮膚水皰或甲損害。早期的基因連鎖分析將DEB的致病基因定位在3號染色體的斷臂,3p21.1區(qū),后來發(fā)現(xiàn)編碼Ⅶ型膠原的基因COL7A1為本病的致病基因。COL7A1是一個(gè)復(fù)雜的基因,包含118個(gè)外顯子,由大約31,000個(gè)堿基對組成,轉(zhuǎn)錄后形成包含9,287個(gè)堿基對的mRNA,翻譯后形成大小為350KDa的蛋白多肽。此蛋白的中心部位是由Gly-X-Y重復(fù)序列折疊而成的膠原片段,具有三螺旋結(jié)構(gòu)。與傳統(tǒng)間質(zhì)膠原(如Ⅰ～Ⅲ型膠原)相比,Ⅶ型膠原的三螺旋結(jié)構(gòu)在中心成膠區(qū)有包含39個(gè)氨基酸的非成膠區(qū)插入。中心成膠區(qū)外有1個(gè)約145KDa的氨基末端球狀區(qū)(NC1)和1個(gè)20KDa的碳基末端球狀區(qū)(NC2)。NCI由與已知黏附蛋白同源的子模組成,包括軟骨基質(zhì)蛋白、9個(gè)連續(xù)的Ⅲ型纖維連接蛋白樣區(qū)域、1個(gè)與血管假血友病因子A同源的區(qū)域。NC2具有與Kunitz蛋白酶抑制劑同源的片段,但尚未發(fā)現(xiàn)其功能。盡管皮膚成纖維細(xì)胞也可表達(dá)COL7A1,在體內(nèi),Ⅶ型膠原主要由表皮的角質(zhì)形成細(xì)胞合成。此蛋白在細(xì)胞內(nèi)組裝過程中,三條蛋白質(zhì)鏈互相連接并折疊成三聚體結(jié)構(gòu)。Ⅶ型膠原從細(xì)胞中分泌出后,通過碳基末端的相互連接及分子間二硫鍵的穩(wěn)定作用,形成反向平行二聚體。在此過程中,NC2部分被移除。隨后,幾個(gè)Ⅶ型膠原二聚體分子從側(cè)面聚集組裝成錨原纖維,錨原纖維從基底膜帶延伸至真皮乳頭層,由此將表皮與真皮緊密連接起來。有學(xué)者認(rèn)為錨原纖維兩端Ⅶ型膠原的NC1與基底膜帶的大分子(如層粘連蛋白和Ⅳ型膠原)連接。Ⅶ型膠原中心三螺旋膠原區(qū)的結(jié)構(gòu)是特征性的連續(xù)Gly-Xaa-Yaa結(jié)構(gòu)。迄今為止,各型DDEB除新生兒暫時(shí)性太皰性表皮松解癥外,突變方式均為錯(cuò)義突變引起的Gly置換。膠原區(qū)Gly-Xaa-Yaa結(jié)構(gòu)中的甘氨酸對于膠原分子的結(jié)構(gòu)是至關(guān)重要的只有當(dāng)Gly被其他種類的氨基酸替代時(shí),這種Gly-Xaa-Yaa結(jié)構(gòu)才被改變。甘氨酸被替代有可能改變了三螺旋結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性,使Ⅶ型膠原分子易被蛋白水解酶降解,不能形成錨狀纖維。雖然這種突變沒有引起多肽分子的巨大變化,但Ⅶ型膠原是同源三聚體,若突變與正�；虻谋磉_(dá)相同,那么僅有1/8的膠原分子完全由正常的多肽組成,進(jìn)而在形成Ⅶ膠原二聚體時(shí)則僅有1/64是完全由正常多肽形成的。本課題收集到一陽性家系,并檢測其基因突變情況。目的找到此家系中患者的基因突變位點(diǎn),以探索Bart綜合征的遺傳學(xué)基礎(chǔ)。方法收集一Bart綜合征家系的臨床資料,對先證者及家系成員進(jìn)行詳細(xì)的體格檢查與病例記錄。取先證者父親皮損行組織病理檢查以診斷疾病。提取先證者及家系成員外周血DNA,以20名健康志愿者外周血DNA作正常對照,應(yīng)用PCR擴(kuò)增COL7A1基因編碼區(qū)的全部外顯子行雙向DNA測序。結(jié)果在COL7A1基因發(fā)現(xiàn)了4個(gè)未報(bào)道過的突變位點(diǎn)。第1外顯子的第6位堿基由C突變?yōu)镚,第21外顯子的第107位由A突變?yōu)镚,第73外顯子的第103位由G突變?yōu)锳,第108外顯子的第58位由C突變?yōu)門。此家系的正常人和20名正常對照者中均未發(fā)現(xiàn)此突變。結(jié)論此家系中患者的COL7A1基因存在突變位點(diǎn),此可能為該疾病的遺傳學(xué)病因。此突變位點(diǎn)有望成為Bart綜合征早期診斷的指標(biāo)和治療的靶點(diǎn)。
[Abstract]:In addition , it has been found that there are 10 special gene mutations that cause different subtypes . In addition , there are 10 special gene mutations which are characterized by loss of skin , increased skin and mucosa fragility , and muscular dystrophy .

【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R758.59

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本文編號：1838276