本文關(guān)鍵詞： 特應(yīng)性皮炎 變應(yīng)性鼻炎 哮喘 關(guān)聯(lián)分析 易感基因 交互作用　出處：《安徽醫(yī)科大學(xué)》2012年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：研究背景：特應(yīng)性疾病(atopic diseases)包括特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis, AD)、變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis, AR)以及哮喘(asthma, AS)等，屬于遺傳過敏性疾病，它們的共同特點(diǎn)是具有強(qiáng)烈的家族聚集傾向，皮膚試驗(yàn)陽性項(xiàng)目多，血清總IgE和特異性IgE水平升高。在發(fā)達(dá)國(guó)家，特應(yīng)性疾病的總體發(fā)病率約為20%。流行病學(xué)研究顯示，特應(yīng)性疾病的發(fā)病進(jìn)程一般是嬰兒期AD發(fā)病，隨后的兒童期伴有AR和/或AS的發(fā)病。據(jù)研究估計(jì)，AD、AR、AS的遺傳度分別為0.71-0.84、0.33-0.91、0.35-0.95。多年來，國(guó)內(nèi)外學(xué)者先后應(yīng)用全基因組連鎖分析(Genome-wide linkage study)、候選基因研究(Candidate genes study)和全基因組關(guān)聯(lián)研究(Genome-wide association study, GWAS)等多種研究策略搜尋特應(yīng)性疾病的易感基因，并取得了一些進(jìn)展。由于基因個(gè)體化差異、基因間的相互作用以及功能性基因和環(huán)境因素間的相互作用等原因?qū)е绿貞?yīng)性疾病遺傳學(xué)研究極為復(fù)雜。因此特應(yīng)性疾病的發(fā)生與發(fā)展并不完全由單個(gè)基因變異來解釋的，也不能完全由遺傳變異來解釋，而應(yīng)該理解為遺傳變異的相互作用，即研究基因-基因、基因-環(huán)境交互作用對(duì)研究特應(yīng)性疾病的遺傳效應(yīng)至關(guān)重要。 隨著人類基因組計(jì)劃(HGP)和人類基因組單體型圖計(jì)劃(HapMap)的相繼完成，以及高通量基因分型技術(shù)的飛速發(fā)展和分型費(fèi)用的降低，使得在大規(guī)模人群中開展全基因組關(guān)聯(lián)研究成為現(xiàn)實(shí)。這種研究方法對(duì)全基因組范圍內(nèi)的SNP(singlenucleotide polymorphism)進(jìn)行總體的分析，能夠更有效的發(fā)現(xiàn)和疾病有關(guān)聯(lián)的基因。多項(xiàng)研究的成功有力證明了GWAS搜尋復(fù)雜疾病易感基因的有效性，也為特應(yīng)性疾病易感基因的搜尋提供了新的思路和方法。目前，特應(yīng)性疾病利用GWAS發(fā)現(xiàn)的易感基因/位點(diǎn)已超過35個(gè)。在歐洲人群和漢族人群中，利用GWAS已發(fā)現(xiàn)或驗(yàn)證數(shù)個(gè)與AD相關(guān)的易感基因/位點(diǎn)，如1q21.3(FLG)、5q22.1(TMEM232/SLC25A46)、11q13.5(C11orf30)、20q13.33(TNFRSF6B/ZGPAT)等。分子遺傳學(xué)研究表明，由于AD、AR、AS具有相同的臨床特點(diǎn)，具有明顯的家族聚集現(xiàn)象，可能受相同的易感基因控制，只是基因型的不同而出現(xiàn)不同的特應(yīng)性表型或嚴(yán)重程度不一的癥狀，在該類疾病的發(fā)病中，可能存在著特異基因，也可能是一定的相關(guān)易感基因相互共同作用而引起。鑒于此，AD、AR和AS可能具有相似的遺傳易感因素。 目的：本次研究將在中國(guó)漢族人群中利用病例-對(duì)照關(guān)聯(lián)分析方法首次對(duì)AD-GWAS所鑒別的易感基因/位點(diǎn)在AR、AS病例中進(jìn)行驗(yàn)證，以期發(fā)現(xiàn)特應(yīng)性疾病共同的易感基因/位點(diǎn)，同時(shí)研究分析遺傳變異間相互作用對(duì)特應(yīng)性疾病發(fā)病的潛在影響。 方法：(1)驗(yàn)證SNPs的選擇：本研究團(tuán)隊(duì)利用GWAS，在漢族人群中鑒別7個(gè)SNPs與AD的易感性相關(guān)(1q21.3, FLG, rs11204971, rs3126085;5q22.1,TMEM232/SLC25A46, rs10067777, rs7701890, rs13360927, rs13361382;20q13.33,TNFRSF6B/ZGPAT, rs6010620)；在一項(xiàng)歐洲人群AD-GWAS中，11q13.5(C11orf30)為AD新的易感位點(diǎn)，，因此在我們的AD-GWAS數(shù)據(jù)中，選擇該區(qū)域P值最顯著的2個(gè)SNPs rs7936562(P=1.81×10~(-2))和rs7124842(P=1.49×10~(-2))；全基因組連鎖分析研究顯示，在三個(gè)不同種族中鑒別14q11.2為哮喘的易感區(qū)域，據(jù)此推測(cè)該區(qū)域可能存在與特應(yīng)性疾病相關(guān)的易感基因，因此選擇該區(qū)域P值最顯著的SNPrs4982958(P=4.42×10~(-3), CMA1)。共計(jì)10個(gè)SNPs對(duì)AR、AS病例和對(duì)照樣本進(jìn)行基因分型。4636例AD病例和13559例對(duì)照樣本的10個(gè)SNPs基因分型數(shù)據(jù)均來源于我們前期AD-GWAS。 (2)驗(yàn)證階段：將上述選擇的10個(gè)SNPs，采用Sequenom MassArray基因分型系統(tǒng)分別在363例AR病例和668例對(duì)照、463例AS病例和985例對(duì)照中進(jìn)行基因分型，經(jīng)過數(shù)據(jù)處理和質(zhì)控后，經(jīng)遺傳統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。 (3)交互作用分析：5q22.1(TMEM232/SLC25A46)位點(diǎn)上的4個(gè)SNPs(rs10067777,rs7701890, rs13360927, rs13361382)和1q21.3(FLG)上位點(diǎn)的2個(gè)SNPs(rs11204971和rs3126085)分別代表的是一個(gè)關(guān)聯(lián)信號(hào)，從中各選1個(gè)SNP進(jìn)行交互作用研究。另外，前期AD-GWAS鑒別一提示易感位點(diǎn)10q21.2(rs2393903, ZNF365)。共選7個(gè)SNPs(1q21.3, FLG, rs3126085;5q22.1, TMEM232/SLC25A46, rs13360927;10q21.2,ZNF365, rs2393903;11q13.5, C11orf30, rs7936562和rs7124842;14q11.2, CMA1,rs4982958;20q13.33, TNFRSF6B/ZGPAT, rs6010620)分別在4636例AD病例和13559例對(duì)照、1473例AD伴AR病例和13559例對(duì)照、2993例AD不伴AR病例和13559例對(duì)照、621例AD伴AS病例和13559例對(duì)照、3846例AD不伴AS病例和13559例對(duì)照中進(jìn)行交互作用研究，所有基因分型數(shù)據(jù)均來源于前期AD-GWAS；在AR和AS分析中，共選6個(gè)SNPs (1q21.3, FLG, rs3126085;5q22.1, TMEM232/SLC25A46,rs13360927;11q13.5, C11orf30, rs7936562和rs7124842;14q11.2, CMA1, rs4982958;20q13.33, TNFRSF6B/ZGPAT, rs6010620)分別對(duì)363例AR病例和668例對(duì)照、463例AR病例和985例對(duì)照進(jìn)行交互作用研究。 (4)基因生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)分析：根據(jù)基因的生物學(xué)功能，采用Ingenuity Pathway Analysis(IPA)對(duì)8個(gè)基因(FLG, TMEM232, SLC25A46, ZNF365, C11orf30, CMA1, TNFRSF6B和ZGPAT)進(jìn)行生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)分析。 結(jié)果：(1) SNPs在AD中的研究結(jié)果：7個(gè)SNPs (FLG: rs11204971, rs3126085;5q22.1:rs7701890, rs10067777, rs13360927, rs13361382;20q13.33: rs6010620)與AD的易感性相關(guān)(P 5.00×10~(-8))；位于11q13.5(C11orf30)位點(diǎn)上的2個(gè)SNPs (rs7936562和rs7124842)與AD的易感性呈弱相關(guān)(P=2.98×10~(-4), P=8.49×10~(-3))。單倍型關(guān)聯(lián)分析顯示，1q21.3(FLG)位點(diǎn)兩個(gè)SNPs (rs11204971和rs3126085)構(gòu)成的風(fēng)險(xiǎn)性單倍型GA與AD的易感性相關(guān)(P=7.62×10~(-10))；5q22.1(TMEM232/SLC25A46)區(qū)域4個(gè)SNPs (rs10067777, rs7701890, rs13360927, rs13361382)構(gòu)成的風(fēng)險(xiǎn)性單倍型GGGA與AD的易感性相關(guān)(P=1.20×10~(-10))；11q13.5(C11orf30)位點(diǎn)兩個(gè)SNPs(rs7936562和rs7124842)構(gòu)成的風(fēng)險(xiǎn)單倍型CG與AD的易感性相關(guān)(P=3.30×10~(-6))。通過交互作用研究，發(fā)現(xiàn)5q22.1_rs13360927-G與ZNF365_rs2393903-G攜帶有最小等位基因在AD伴有AR病例和對(duì)照中具有顯著的交互作用(P=0.02)，且rs13360927基因型G/A+G/G與rs2393903基因型G/G在AD伴AR病例和對(duì)照中仍具有明顯的交互作用(P=0.008)。 (2) SNPs在AR中的研究結(jié)果：14q11.2(CMA1)位點(diǎn)SNP rs4982958風(fēng)險(xiǎn)等位基因C與AR的易感性相關(guān)(P=0.002)；同時(shí)對(duì)rs4982958進(jìn)行基因型遺傳模式的關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)，該位點(diǎn)更適合隱性遺傳模式(P=8.00×10~(-4))。在對(duì)SNP rs4982958進(jìn)行AR臨床表型分層分析中，發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)等位基因C與臨床類型(持續(xù)性AR)(P=9.00×10~(-5))和SPT陽性數(shù)目(2)相關(guān)(P=3.00×10~(-4))，持續(xù)性AR組中其風(fēng)險(xiǎn)等位基因C頻率明顯高于間歇性AR組(74.2%vs65.4%, P=0.01)，SPT陽性數(shù)目2的AR組其風(fēng)險(xiǎn)等位基因C頻率明顯高于SPT陽性數(shù)目≤2的AR組(71.7%vs63.3%, P=0.038)；20q13.33(TNFRSF6B/ZGPAT)位點(diǎn)SNP rs6010620風(fēng)險(xiǎn)等位基因G與臨床類型(持續(xù)性AR)相關(guān)(P=0.006)，持續(xù)性AR組中其風(fēng)險(xiǎn)等位基因G頻率明顯高于間歇性AR組(32.6%vs24.7%, P=0.019)；單倍型關(guān)聯(lián)分析顯示，11q13.5(C11orf30)位點(diǎn)2個(gè)SNPs(rs7936562和rs7124842)構(gòu)成的風(fēng)險(xiǎn)單倍型CG與AR的易感性相關(guān)(P=0.007)。 (3) SNPs在AS中的研究結(jié)果：14q11.2(CMA1)位點(diǎn)SNP rs4982958風(fēng)險(xiǎn)等位基因C與AS的易感性相關(guān)(P=3.04×10~(-4))，同時(shí)對(duì)rs4982958進(jìn)行基因型遺傳模式的關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)，該位點(diǎn)更適合隱性遺傳模式(P=3.00×10~(-4))。單倍型關(guān)聯(lián)分析顯示，5q22.1(TMEM232/SLC25A46)位點(diǎn)4個(gè)SNPs (rs10067777, rs7701890, rs13360927,rs13361382)構(gòu)成的風(fēng)險(xiǎn)性單倍型GGGA與AS的易感性相關(guān)(P=0.01)。 (4)基因生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果：通過IPA系統(tǒng)，8個(gè)基因中的7個(gè)基因(FLG,SLC25A46, ZNF365, C11orf30, CMA1, TNFRSF6B和ZGPAT)之間構(gòu)成直接或間接的生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)作用(總評(píng)分21)。 結(jié)論：本研究通過病例-對(duì)照關(guān)聯(lián)分析方法對(duì)AD-GWAS所鑒別的易感基因/位點(diǎn)在AR、AS病例中進(jìn)行驗(yàn)證。在AR和AS人群中，鑒別AR易感位點(diǎn)和驗(yàn)證AS易感位點(diǎn)14q11.2(CMA1)。在AD和AS人群中，鑒別5q22.1(TMEM232/SLC25A46)位點(diǎn)構(gòu)成的風(fēng)險(xiǎn)性單倍型均與AD和AS的易感性相關(guān)。在AR人群中，鑒別20q13.33(TNFRSF6B/ZGPAT)位點(diǎn)與臨床類型持續(xù)性AR相關(guān)，可能為AD、AR共有的易感位點(diǎn)。在AD和AR人群中，鑒別11q13.5(C11orf30)位點(diǎn)構(gòu)成的風(fēng)險(xiǎn)性單倍型均與AD和AR的易感性相關(guān)。在AD伴AR患者中，發(fā)現(xiàn)5q22.1(TMEM232/SLC25A46)與ZNF365有顯著的交互作用，結(jié)合基因生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)分析，5q22.1區(qū)域與ZNF365基因遺傳變異體的聯(lián)合效應(yīng)可能影響AD伴發(fā)特應(yīng)性表型AR。本研究將加深對(duì)特應(yīng)性疾病遺傳基礎(chǔ)的認(rèn)識(shí)，對(duì)揭示特應(yīng)性疾病共有的遺傳學(xué)發(fā)病機(jī)制具有重要意義。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號(hào)】：R758.2

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6 梁燕華;中國(guó)漢族人白癜風(fēng)易感位點(diǎn)的精細(xì)定位[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2007年

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8 于揚(yáng);染色體5q31區(qū)Graves病易感基因的研究和中國(guó)漢族人單倍型域的構(gòu)建[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2007年

9 陳建軍;中國(guó)漢族人白癜風(fēng)易感基因的定位研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2006年

10 楊玉梅;脂代謝相關(guān)基因多態(tài)性與腦梗死的關(guān)聯(lián)研究[D];吉林大學(xué);2009年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 王芳;新生兒臍血細(xì)胞因子與特應(yīng)質(zhì)家族的相關(guān)性研究[D];青島大學(xué);2011年

2 孟謹(jǐn);毛囊閉鎖三聯(lián)征一家系調(diào)查及基因研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2011年

3 王秀華;特應(yīng)性和非特應(yīng)性哮喘患兒IL-10和ET-1測(cè)定及臨床意義[D];吉林大學(xué);2012年

4 孫盈建;臍血IgE水平與嬰兒特應(yīng)性疾病關(guān)系的研究[D];大連醫(yī)科大學(xué);2007年

5 臧艷;7-12歲學(xué)齡兒童睡眠呼吸障礙及其相關(guān)因素調(diào)查[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2009年

6 陳蕊蕊;中國(guó)人原發(fā)性膽汁性肝硬化相關(guān)基因多態(tài)性研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2012年

7 張海鄰;TLR4和CD14基因多態(tài)性和兒童特應(yīng)性疾病的相關(guān)性研究[D];浙江大學(xué);2006年

8 胡東;細(xì)菌內(nèi)毒素免疫調(diào)節(jié)過敏性哮喘的流行病學(xué)調(diào)查及實(shí)驗(yàn)研究[D];安徽理工大學(xué);2007年

9 武文魁;變應(yīng)性鼻炎輔助性T細(xì)胞TIM-1的表達(dá)[D];山西醫(yī)科大學(xué);2008年

10 盛宇俊;全基因組關(guān)聯(lián)后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的易感位點(diǎn)PRKCB和8p11.21[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2010年

本文編號(hào)：1518819