本文關(guān)鍵詞： 常染色體顯性 泛發(fā)性色素異常癥 突變 SASH1 基因　出處：《安徽醫(yī)科大學(xué)》2015年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：研究背景遺傳性泛發(fā)性色素異常癥(Dyschromatosis universalis hereditaria,DUH)是一種罕見的遺傳性色素異常性皮膚病,于1933年由Ichikawa和Hiraga首次報道。根據(jù)連鎖定位區(qū)域的不同,DUH可分為3種不同類型,即連鎖定位于6q24.2-q25.2染色體區(qū)域的DUH1(OMIM 127500),定位于12q21-q23區(qū)域的DUH2(OMIM 612715)和定位于2q35區(qū)域的DUH3(OMIM 615402)。其中,DUH1和DUH3為常染色體顯性遺傳模式,而DUH2呈常染色體隱性遺傳。常染色體顯性遺傳性泛發(fā)性色素異常癥主要累及軀干和四肢,患者通常在出生時或出生后1年內(nèi)泛發(fā)形狀、大小各異的色素沉著斑和色素減退斑。皮損不隨年齡的增長而改變。部分患者還可伴有身材矮小、智力障礙、高頻耳聾、白內(nèi)障、癲癇等。迄今已報道ABCB6和SASH1基因突變與DUH發(fā)病相關(guān)。目的(1)對1例漢族常染色體顯性遺傳性泛發(fā)性色素異常癥家系進(jìn)行臨床研究,探討DUH的臨床特征。(2)對該家系進(jìn)行ABCB6和SASH1基因突變檢測,探討此家系發(fā)病的分子遺傳學(xué)機制。方法(1)收集1例來自河南省的四代漢族人家系的臨床資料。對先證者進(jìn)行詳盡的臨床體格檢查、反射式共聚焦顯微鏡(Reflectance confocal microscopy,RCM)、皮膚組織病理檢查和Melan-A染色,明確DUH診斷;(2)然后采集8例該家系成員(5例患者,3例正常對照)及200例家系外無親緣關(guān)系的健康對照的外周抗凝血樣本,應(yīng)用Qiagen試劑盒提取基因組DNA;(3)應(yīng)用Primer Premier 5.0軟件分別設(shè)計文獻(xiàn)已報道的2個DUH致病基因SASH1和ABCB6基因的全部外顯子及其兩側(cè)與內(nèi)含子交界區(qū)域的引物,應(yīng)用ABI3730XL測序系統(tǒng)對降落式PCR擴增的目的片段進(jìn)行直接Sanger測序檢測有無致病性突變;(4)最后,采用免疫組織化學(xué)技術(shù)(Immunohistochemistry,IHC)探討先證者皮損中SASH1蛋白的表達(dá)情況。結(jié)果(1)該DUH家系符合常染色體顯性遺傳模式。家系中所有的患者均在出生后1年內(nèi)發(fā)病,皮損始于面部,后逐漸泛發(fā)于全身。皮損不隨年齡增長而變化。體格檢查示:全身泛發(fā)不規(guī)則淡褐色至深褐色色素沉著斑,直徑約2-5mm,其中部分呈星芒狀。色素沉著之外的皮膚呈廣泛的色素減退。僅先證者的大姐表現(xiàn)為泛發(fā)性網(wǎng)狀色素沉著斑和色素減退斑�；颊叩恼契�、黏膜、指(趾)甲及牙齒均未受累,體格、精神及智力各方面均發(fā)育正常。先證者RCM檢查示:色素沉著皮損基底層色素含量增多,呈高折光性,有多個明亮完整的色素環(huán);色素減退皮損同一平面色素缺失,折光減弱或無折光性,色素環(huán)缺如或部分可見殘存色素環(huán)。先證者皮損組織病理學(xué)檢查示:表皮基底層黑色素增多或減少,真皮及皮下組織未見明顯改變。先證者色素沉著皮損處Melan-A染色示表皮內(nèi)的樹突狀黑素細(xì)胞數(shù)量、分布正常;(2)Sanger測序結(jié)果示:家系中5例患者均檢測到SASH1基因雜合錯義突變c.2236CG(p.Ser587Arg),3例正常對照及家系外200例無親緣關(guān)系的健康對照均未檢測到此基因突變。SIFT和Polyphen-2預(yù)測軟件分析該點突變?yōu)橛泻ψ儺愇稽c;Py Mol軟件蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)模擬發(fā)現(xiàn)該突變導(dǎo)致SASH1蛋白高度保守的SH3結(jié)構(gòu)域發(fā)生β/α的構(gòu)象改變。實驗中所有樣本均未發(fā)現(xiàn)ABCB6基因突變;(3)SASH1單抗免疫組化示SASH1蛋白在先證者色素沉著皮損的基底層上皮細(xì)胞胞質(zhì)中有陽性表達(dá),而在色素減退皮損各層細(xì)胞中無表達(dá)。結(jié)論(1)常染色體顯性DUH的臨床特征是患者在1歲內(nèi)開始發(fā)病,皮損表現(xiàn)為全身泛發(fā)的不規(guī)則褐色色素沉著斑和色素減退斑,色素沉著斑周圍可呈彌漫性色素減退或與色素減退斑交織成網(wǎng)狀外觀。皮膚RCM和組織病理學(xué)檢查均顯示色素沉著斑處表皮基底層色素增多,而色素減退斑處表皮基底層色素減少。Melan-A染色顯示患者的表皮黑素細(xì)胞數(shù)量及分布正常。(2)SASH1基因上的雜合錯義突變(c.2236CG p.Ser587Arg)是該例常染色體顯性DUH家系的分子遺傳學(xué)發(fā)病基礎(chǔ)。該突變可能導(dǎo)致黑素細(xì)胞向其周圍角質(zhì)細(xì)胞運輸黑素異常,從而引起泛發(fā)性色素異常。
[Abstract]:BACKGROUND OF THE INVENTION hereditary generalized pigment abnormalities ( DUH ) , a rare hereditary pigmented skin disease , were first reported in 1933 by Ichikawa and Hiraga . According to the different linkage location regions , DUH can be divided into three different types , DUH1 ( OMIM 127500 ) , located in the region of 6q24.2 - q25 . 2 , DU2 ( OMIM 612715 ) located in the 12q21 - q23 region , and DUH3 ( OMIM 615402 ) positioned in the 2q35 region . There are autosomal dominant inheritance patterns in which DUH1 and DUH3 are autosomal dominant , while DUH is autosomal recessive . The autosomal dominant hereditary generalized pigment disorder is mainly involved in the body and limbs . The patient is usually accompanied by short stature , mental disorders , high frequency deafness , cataract , epilepsy , etc . The ABCB6 and SASH1 gene mutations have so far been reported to be associated with the onset of DUH . The results ( 1 ) collected 1 case from four generations of Han families in Henan Province . Skin lesions showed diffuse hyperpigmentation or hypopigmentation , pigmentation around pigmented spots , diffuse hypopigmentation , and decreased pigmentation spots . Skin RCM and histopathological examination showed that the number and distribution of epidermal basal pigments in pigmented spots were normal . ( c . 2236CG p . Ser587Arg ) was the basis of molecular genetics of the autosomal dominant DUH family of the case .

【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R758.5

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本文編號：1510373