發(fā)布時(shí)間：2017-11-30 17:42

  本文關(guān)鍵詞：α-（8-喹啉氧基）單取代酞菁鋅（ZnPc-F7）光動(dòng)力療法治療銀屑病的作用及其機(jī)制研究

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【摘要】：目的：a-(8-喹啉氧基)單取代酞菁鋅[a-(8-quinolinoxy)zinc Phthalocyanine, ZnPc-F7]、華卟啉鈉(Sinoporphyrin Sodium, DVDMS-2)均為我國首創(chuàng)的創(chuàng)新光敏劑,光動(dòng)力療法(Photodynamic Therapy, PDT)治療銀屑病是目前的研究熱點(diǎn)之一。本實(shí)驗(yàn)研究ZnPc-F7-PDT治療銀屑病的作用及其作用機(jī)制并與DVDMS-2-PDT相比較。方法：采用分光光度法觀察ZnPc-F7和DVDMS-2在不同溶液中的光漂白特征；觀察670 nm半導(dǎo)體激光在不同照光條件下對大鼠皮膚的損傷作用,確定輸出功率、照射時(shí)間、光斑直徑的影響；采用小動(dòng)物活體成像儀測量ZnPc-F7和DVDMS-2在正常和銀屑病模型動(dòng)物體內(nèi)的吸收和漂白；采用HaCaT和KB兩種細(xì)胞觀察ZnPc-F7-PDT和DVDMS-2-PDT對細(xì)胞增殖的影響；采用小鼠陰道上皮模型、小鼠尾鱗片顆粒層形成模型、咪喹莫特(Imiquimod, IMQ)誘導(dǎo)裸鼠銀屑病模型、普萘洛爾誘導(dǎo)豚鼠銀屑病模型,觀察ZnPc-F7-PDT和DVDMS-2-PDT對銀屑病的治療作用；采用流式細(xì)胞儀觀察小鼠外周血淋巴細(xì)胞的變化,蛋白質(zhì)印跡法(Western Blot)觀察增殖細(xì)胞核抗原(Proliferating Cell Nuclear Antigen, PCNA),B淋巴細(xì)胞瘤-2(B-cell Lymphoma-2, Bcl-2)家族Bcl-2和Bax蛋白表達(dá)的變化,聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(Polymerase Chain Reaction, PCR)觀察白細(xì)胞介素(Interleukin, IL)17A、 17F mRNA表達(dá)水平變化。結(jié)果：ZnPc-F7在生理鹽水、RPMI-1640培養(yǎng)基、含胎牛血清(Fetal Bovine serum,FBS)的RPMI-1640培養(yǎng)基、HaCaT細(xì)胞懸液中漂白速度均明顯快于DVDMS-2,漂白過程呈現(xiàn)一個(gè)先快后慢的兩相過程,符合二級動(dòng)力學(xué),適合用于光動(dòng)力治療；670 nm半導(dǎo)體激光采用不同照光條件可造成大鼠皮膚Ⅰ。-Ⅳ。燒傷,燒傷深度與照射時(shí)間、輸出功率、皮膚表面溫度升高值成正比,與光斑直徑成反比；ZnPc-F7和DVDMS-2靜脈注射后6h在皮膚中濃度達(dá)到較高值,適合進(jìn)行PDT, ZnPc-F7和DVDMS-2靜脈注射后在心、肝、脾、肺、腎、皮膚、生殖系統(tǒng)等主要臟器中均有分布,在銀屑病模型動(dòng)物皮膚中熒光分布均勻,局部皮膚給藥與靜脈注射給藥在皮膚組織中均具有較好的生物利用度,ZnPc-F7和DVDMS-2靜脈注射6h后照光,在銀屑病皮膚組織中發(fā)生明顯光漂白；ZnPc-F7-PDT和DVDMS-2-PDT可顯著抑制HaCaT和KB細(xì)胞的增殖,在固定的光劑量下,改變照射時(shí)間和輸出功率對抑制率影響不大；ZnPc-F7-PDT和DVDMS-2-PDT可顯著抑制己烯雌酚誘導(dǎo)的小鼠陰道上皮細(xì)胞過度增殖、對IMQ誘導(dǎo)的小鼠銀屑病癥狀和普萘洛爾誘導(dǎo)的豚鼠銀屑病癥狀均有顯著治療作用,但對小鼠尾鱗片顆粒層形成無顯著影響；IMQ可誘導(dǎo)動(dòng)物脾臟腫大,外周血中CD4+細(xì)胞減少、CD8+細(xì)胞增多,CD4+/CD8+比值降低,而小鼠陰道上皮實(shí)驗(yàn)中各組動(dòng)物的CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+比值無明顯差異,ZnPc-F7-PDT和DVDMS-2-PDT可抑制IMQ引起的脾臟腫大,升高動(dòng)物外周血CD4+水平,降低CD8+水平,使CD4+/CD8+比值恢復(fù)正常,對于陰道上皮模型動(dòng)物外周血T淋巴細(xì)胞水平無明顯影響；IMQ可誘導(dǎo)動(dòng)物皮損區(qū)域PCNA、Bcl-2蛋白表達(dá)上調(diào),IL-17A mRNA和IL-17FmRNA表達(dá)上調(diào),Bax蛋白表達(dá)下調(diào),ZnPc-F7-PDT和DVDMS-2-PDT可下調(diào)PCNA、Bcl-2蛋白表達(dá),下調(diào)IL-17A mRNA和IL-17F mRNA表達(dá),上調(diào)Bax蛋白表達(dá)。結(jié)論：ZnPc-F7和DVDMS-2適合用于PDT治療,對過度增殖型銀屑病模型具有較好的治療效果；免疫調(diào)節(jié)作用、抑制PCNA蛋白表達(dá)和IL-17 mRNA以及調(diào)控細(xì)胞凋亡可能是其主要作用機(jī)制,值得進(jìn)一步深入開發(fā)研究。
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R758.63

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本文編號：1239921