本文關鍵詞：Cyr61調控角質素表達介導銀屑病表皮增生

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【摘要】：銀屑病是一種由免疫介導的以鱗屑性皮損為主要特征的慢性炎癥性皮膚疾病,主要的發(fā)病機制是角質形成細胞(Keratinocytes,KC)過度活化而引起的表皮過度增生及炎癥細胞的浸潤導致的局部炎癥。其中,KC的過度活化與角質素(Keratin,K)的表達密切相關。根據(jù)對KC生物學特性的影響,角質素可以分為三類:第一類為增殖型角質素,如K5、K14,主要表達在基底層細胞中;第二類為分化型角質素,如K1、K10,這些角質素表達上調時介導KC分化并向表皮角質層移行;第三類為活化型角質素,如K6、K16及K17,它們只表達于損傷或受刺激的KC中。角質素的表達受炎癥因子及生長因子等調控。在銀屑病中,IL-1、TNF-α等炎癥因子表達增加,并介導活化型角質素表達上調,使角質形成細胞進入過度增生的狀態(tài),由此導致銀屑病的特殊的病理表現(xiàn)。因此,抑制炎癥因子表達是下調表皮細胞過度增生、緩解銀屑病的主要治療手段。富含半胱氨酸蛋白61(Cysteine-rich angiogenic inducer 61,Cyr61)是一種分泌型基質蛋白,我們的前期研究結果表明Cyr61作為一種新的促炎癥因子,能夠通過促進滑膜成纖維細胞產(chǎn)生IL-6、IL-8等炎癥因子表達而加劇類風關局部炎癥及滑膜增生。在與銀屑病發(fā)病的相關性研究中,我們發(fā)現(xiàn)Cyr61在銀屑病病人皮膚損傷組織中高表達,并且Cyr61能夠通過上調角質素6(Keratin 6,K6)的表達來調控KC的過度活化。但是,Cyr61調控K6表達是否還有其他信號途徑、以及Cyr61是否能調控除K6外的其它角質素尚不清楚。而這些問題的研究,對于明確Cyr61作為新的促炎因子的致病機制以及作為治療相關疾病的潛在靶點具有重要的科學意義和應用價值。在本論文中,我們首先檢測了銀屑病病人皮損部位及IL-23/咪喹莫特(Imiquimod,IMQ)誘導的銀屑病樣小鼠模型中,Cyr61及角質素的表達格局并分析了它們間的相關性。結果發(fā)現(xiàn)Cyr61的表達與活化型角質素K6及K16的表達呈顯著的正相關性,而Cyr61與增殖型角質素K5、K14及分化型角質素K1、K10的表達呈一定的負相關性。隨后,我們在體外培養(yǎng)的KC細胞中研究Cyr61對上述三類角質素的調控作用。結果發(fā)現(xiàn),外加Cyr61蛋白能夠直接促進活化型角質素K6表達,并抑制增殖型角質素K5及K14表達;而干擾Cyr61在KC中的內源性表達能夠抑制K6表達,并促進K5、K14及分化型角質素K1、K10的表達。這些結果表明Cyr61的確能夠上調K6表達,具有加劇KC活化的作用。已有報道表明,KC活化主要受IL-1的驅動:IL-1能夠上調活化型角質素K6及K16的表達,使KC離開分化周期而進入活化狀態(tài),繼而在TNF-α等因子的共同介導下,維持并加劇KC的活化狀態(tài),由此導致銀屑病的發(fā)生。我們在類風濕性關節(jié)炎的研究中發(fā)現(xiàn):Cyr61能夠促進滑膜細胞合成IL-1β前體蛋白,并在外源性ATP的協(xié)助下,上調成熟IL-1β的表達。因此,我們也探討了Cyr61在KC中對于IL-1β的調控作用。體外研究發(fā)現(xiàn),Cyr61通過能夠通過結合KC表面的整合素受體α6β1,啟動下游p38 MAPK信號途徑,使p38的磷酸化增加,促進p38的核轉移,從而上調IL-1βmRNA表達及蛋白的分泌。提示Cyr61即可以直接上調K6的表達,同時還能通過上調IL-1β分泌來間接促進K16的表達。進而,我們在IL-23/IMQ誘導的銀屑病樣皮損中,采用攜帶有shRNA的慢病毒或特異性單克隆抗體來阻斷Cyr61表達,分析其對表皮增生及角質素的調節(jié)作用。我們發(fā)現(xiàn)干擾Cyr61表達能夠有效地下調活化型角質素K6及K16的表達從而抑制KC活化,緩解表皮增生。因此,本研究利用銀屑病病人及IL-23/IMQ誘導的銀屑病樣小鼠模型,在體內和體外實驗中全面分析了Cyr61介導角質素表達的新機制,證實了Cyr61一方面能夠直接調控角質素K6表達而加劇KC過度活化;另一方面,Cyr61還能通過上調炎癥因子IL-1β,間接上調K16表達從而參與銀屑病的表皮增生及炎性微環(huán)境,在銀屑病的發(fā)病中具有重要作用。同時,阻斷Cyr61功能可以有效抑制皮膚的損傷和炎癥,提示我們,Cyr61可能是銀屑病臨床治療的潛在靶標,為銀屑病的機理研究和臨床治療提供了有力的新證據(jù)。
【學位授予單位】：上海交通大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R758.63

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