本文關(guān)鍵詞：Cyr61調(diào)控角質(zhì)素表達(dá)介導(dǎo)銀屑病表皮增生

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【摘要】：銀屑病是一種由免疫介導(dǎo)的以鱗屑性皮損為主要特征的慢性炎癥性皮膚疾病,主要的發(fā)病機(jī)制是角質(zhì)形成細(xì)胞(Keratinocytes,KC)過(guò)度活化而引起的表皮過(guò)度增生及炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)導(dǎo)致的局部炎癥。其中,KC的過(guò)度活化與角質(zhì)素(Keratin,K)的表達(dá)密切相關(guān)。根據(jù)對(duì)KC生物學(xué)特性的影響,角質(zhì)素可以分為三類:第一類為增殖型角質(zhì)素,如K5、K14,主要表達(dá)在基底層細(xì)胞中;第二類為分化型角質(zhì)素,如K1、K10,這些角質(zhì)素表達(dá)上調(diào)時(shí)介導(dǎo)KC分化并向表皮角質(zhì)層移行;第三類為活化型角質(zhì)素,如K6、K16及K17,它們只表達(dá)于損傷或受刺激的KC中。角質(zhì)素的表達(dá)受炎癥因子及生長(zhǎng)因子等調(diào)控。在銀屑病中,IL-1、TNF-α等炎癥因子表達(dá)增加,并介導(dǎo)活化型角質(zhì)素表達(dá)上調(diào),使角質(zhì)形成細(xì)胞進(jìn)入過(guò)度增生的狀態(tài),由此導(dǎo)致銀屑病的特殊的病理表現(xiàn)。因此,抑制炎癥因子表達(dá)是下調(diào)表皮細(xì)胞過(guò)度增生、緩解銀屑病的主要治療手段。富含半胱氨酸蛋白61(Cysteine-rich angiogenic inducer 61,Cyr61)是一種分泌型基質(zhì)蛋白,我們的前期研究結(jié)果表明Cyr61作為一種新的促炎癥因子,能夠通過(guò)促進(jìn)滑膜成纖維細(xì)胞產(chǎn)生IL-6、IL-8等炎癥因子表達(dá)而加劇類風(fēng)關(guān)局部炎癥及滑膜增生。在與銀屑病發(fā)病的相關(guān)性研究中,我們發(fā)現(xiàn)Cyr61在銀屑病病人皮膚損傷組織中高表達(dá),并且Cyr61能夠通過(guò)上調(diào)角質(zhì)素6(Keratin 6,K6)的表達(dá)來(lái)調(diào)控KC的過(guò)度活化。但是,Cyr61調(diào)控K6表達(dá)是否還有其他信號(hào)途徑、以及Cyr61是否能調(diào)控除K6外的其它角質(zhì)素尚不清楚。而這些問(wèn)題的研究,對(duì)于明確Cyr61作為新的促炎因子的致病機(jī)制以及作為治療相關(guān)疾病的潛在靶點(diǎn)具有重要的科學(xué)意義和應(yīng)用價(jià)值。在本論文中,我們首先檢測(cè)了銀屑病病人皮損部位及IL-23/咪喹莫特(Imiquimod,IMQ)誘導(dǎo)的銀屑病樣小鼠模型中,Cyr61及角質(zhì)素的表達(dá)格局并分析了它們間的相關(guān)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)Cyr61的表達(dá)與活化型角質(zhì)素K6及K16的表達(dá)呈顯著的正相關(guān)性,而Cyr61與增殖型角質(zhì)素K5、K14及分化型角質(zhì)素K1、K10的表達(dá)呈一定的負(fù)相關(guān)性。隨后,我們?cè)隗w外培養(yǎng)的KC細(xì)胞中研究Cyr61對(duì)上述三類角質(zhì)素的調(diào)控作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn),外加Cyr61蛋白能夠直接促進(jìn)活化型角質(zhì)素K6表達(dá),并抑制增殖型角質(zhì)素K5及K14表達(dá);而干擾Cyr61在KC中的內(nèi)源性表達(dá)能夠抑制K6表達(dá),并促進(jìn)K5、K14及分化型角質(zhì)素K1、K10的表達(dá)。這些結(jié)果表明Cyr61的確能夠上調(diào)K6表達(dá),具有加劇KC活化的作用。已有報(bào)道表明,KC活化主要受IL-1的驅(qū)動(dòng):IL-1能夠上調(diào)活化型角質(zhì)素K6及K16的表達(dá),使KC離開分化周期而進(jìn)入活化狀態(tài),繼而在TNF-α等因子的共同介導(dǎo)下,維持并加劇KC的活化狀態(tài),由此導(dǎo)致銀屑病的發(fā)生。我們?cè)陬愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的研究中發(fā)現(xiàn):Cyr61能夠促進(jìn)滑膜細(xì)胞合成IL-1β前體蛋白,并在外源性ATP的協(xié)助下,上調(diào)成熟IL-1β的表達(dá)。因此,我們也探討了Cyr61在KC中對(duì)于IL-1β的調(diào)控作用。體外研究發(fā)現(xiàn),Cyr61通過(guò)能夠通過(guò)結(jié)合KC表面的整合素受體α6β1,啟動(dòng)下游p38 MAPK信號(hào)途徑,使p38的磷酸化增加,促進(jìn)p38的核轉(zhuǎn)移,從而上調(diào)IL-1βmRNA表達(dá)及蛋白的分泌。提示Cyr61即可以直接上調(diào)K6的表達(dá),同時(shí)還能通過(guò)上調(diào)IL-1β分泌來(lái)間接促進(jìn)K16的表達(dá)。進(jìn)而,我們?cè)贗L-23/IMQ誘導(dǎo)的銀屑病樣皮損中,采用攜帶有shRNA的慢病毒或特異性單克隆抗體來(lái)阻斷Cyr61表達(dá),分析其對(duì)表皮增生及角質(zhì)素的調(diào)節(jié)作用。我們發(fā)現(xiàn)干擾Cyr61表達(dá)能夠有效地下調(diào)活化型角質(zhì)素K6及K16的表達(dá)從而抑制KC活化,緩解表皮增生。因此,本研究利用銀屑病病人及IL-23/IMQ誘導(dǎo)的銀屑病樣小鼠模型,在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中全面分析了Cyr61介導(dǎo)角質(zhì)素表達(dá)的新機(jī)制,證實(shí)了Cyr61一方面能夠直接調(diào)控角質(zhì)素K6表達(dá)而加劇KC過(guò)度活化;另一方面,Cyr61還能通過(guò)上調(diào)炎癥因子IL-1β,間接上調(diào)K16表達(dá)從而參與銀屑病的表皮增生及炎性微環(huán)境,在銀屑病的發(fā)病中具有重要作用。同時(shí),阻斷Cyr61功能可以有效抑制皮膚的損傷和炎癥,提示我們,Cyr61可能是銀屑病臨床治療的潛在靶標(biāo),為銀屑病的機(jī)理研究和臨床治療提供了有力的新證據(jù)。
【學(xué)位授予單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R758.63

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本文編號(hào)：1200085