本文關(guān)鍵詞：利拉魯肽對(duì)高脂喂養(yǎng)大鼠棕色脂肪組織標(biāo)志性基因表達(dá)的影響

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【摘要】：肥胖是由多種因素引起的以體內(nèi)脂肪細(xì)胞的體積和數(shù)量增加為特點(diǎn)的一種臨床狀態(tài),它是眾多疾病(如2型糖尿病、代謝綜合征、心血管疾病、非酒精性脂肪肝等)的一個(gè)重要風(fēng)險(xiǎn)因素。但是,體內(nèi)的脂肪組織并不都是“有害”的。根據(jù)脂肪細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的不同,哺乳動(dòng)物體內(nèi)的脂肪組織分為兩種:白色脂肪組織(WAT)和棕色脂肪組織(BAT)。WAT即我們通常所說(shuō)的脂肪組織,廣泛分布于皮下和內(nèi)臟周圍,主要由白色脂肪細(xì)胞聚集而成,其功能是將體內(nèi)過(guò)剩的能量以甘油三酯的形式儲(chǔ)存起來(lái);BAT主要分布于頸背部、腋窩及肩胛間區(qū),由棕色脂肪細(xì)胞組成,細(xì)胞內(nèi)含有豐富的線粒體,棕色脂肪的主要生理作用是非寒顫性產(chǎn)熱,可通過(guò)解偶聯(lián)作用將體內(nèi)過(guò)多的脂肪分解和消耗。除了經(jīng)典的棕色脂肪細(xì)胞和白色脂肪細(xì)胞,最近人們發(fā)現(xiàn)了一種米色脂肪細(xì)胞,它是在某些刺激條件下,“白色脂肪棕色化”過(guò)程中產(chǎn)生的存在于白色脂肪組織中的“棕色樣”脂肪細(xì)胞,與經(jīng)典的棕色脂肪細(xì)胞有著相似的作用。利拉魯肽是人胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)的一種類似物,它能夠以葡萄糖濃度依賴的模式刺激胰島素的分泌,同時(shí)以葡萄糖濃度依賴的模式降低過(guò)高的胰高糖素的分泌。因此,臨床上利拉魯肽主要用于治療2型糖尿病。但是,最近有研究發(fā)現(xiàn),GLP-1可促進(jìn)棕色脂肪前體細(xì)胞向成熟的棕色脂肪細(xì)胞分化,并且通過(guò)腦室內(nèi)注射GLP-1受體激動(dòng)劑可增加棕色脂肪組織活性,促進(jìn)棕色脂肪組織產(chǎn)熱。本課題通過(guò)對(duì)高脂喂養(yǎng)大鼠注射利拉魯肽,并檢測(cè)其棕色脂肪組織中標(biāo)志性基因蛋白及m RNA的表達(dá),探討了利拉魯肽對(duì)棕色脂肪功能的影響,揭示了利拉魯肽減肥作用的可能機(jī)制。本研究可為未來(lái)臨床上肥胖及其相關(guān)代謝性疾病的預(yù)防和治療提供新的思路。目的:研究利拉魯肽對(duì)高脂喂養(yǎng)大鼠棕色脂肪組織中標(biāo)志性基因表達(dá)的影響,并探討利拉魯肽對(duì)這些基因表達(dá)的影響與其濃度的關(guān)系。方法:清潔級(jí)健康雄性SD大鼠40只(體重240g-260g),適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后隨機(jī)分為5組:正常對(duì)照組(Con)、高脂對(duì)照組(HF)、利拉魯肽低劑量組(Lira-L)(0.4mg/kg/d)、利拉魯肽中劑量組(Lira-M)(0.6mg/kg/d)、利拉魯肽高劑量組(Lira-H)(0.8mg/kg/d),每組8只。正常對(duì)照組給予普通飼料喂養(yǎng),熱量組成:碳水化合物65.5%,脂肪10.3%,蛋白質(zhì)24.2%,總熱量為348kcal/100g;高脂對(duì)照組及利拉魯肽低、中、高劑量組均給予高脂飼料喂養(yǎng),熱量組成:碳水化合物20.1%,脂肪59.8%,蛋白質(zhì)20.1%,總熱量為501kcal/100g;每天給予各組等熱量的普通飼料或高脂飼料。將6mg(1ml)利拉魯肽溶于11ml生理鹽水中,配制成濃度為0.5mg/ml的混合液,分別給予利拉魯肽低、中、高劑量組0.4mg/kg/d、0.6mg/kg/d、0.8mg/kg/d利拉魯肽日二次皮下注射,正常對(duì)照組及高脂對(duì)照組分別給予等量生理鹽水日二次皮下注射,分別干預(yù)12周。于12周末稱重后處死大鼠,留取血清及肩胛部棕色脂肪組織,稱量肩胛部棕色脂肪組織的重量;檢測(cè)血清生化學(xué)指標(biāo);HE染色觀察大鼠棕色脂肪組織形態(tài)學(xué)變化;Real-Time PCR檢測(cè)棕色脂肪組織中解偶聯(lián)蛋白-1(UCP1)、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)、細(xì)胞死亡誘導(dǎo)的DFFA樣效應(yīng)因子A(CIDEA)、過(guò)氧化物酶體增生物激活受體輔助活化因子1α(PGC-1α)、CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白β(CEBPβ)、PR結(jié)構(gòu)域家族的第16個(gè)成員(PRDM16)的m RNA表達(dá)水平;Western Blot檢測(cè)棕色脂肪組織中UCP1、PPARγ、CIDEA、PGC-1α、CEBPβ、PRDM16蛋白表達(dá)水平。結(jié)果:1.12周末大鼠體重及棕色脂肪重量的結(jié)果:(1)體重:實(shí)驗(yàn)起始時(shí)各組大鼠體重?zé)o明顯差異,干預(yù)12周后,利拉魯肽低、中劑量組大鼠體重均明顯低于高脂對(duì)照組和正常對(duì)照組,利拉魯肽高劑量組大鼠體重低于高脂對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)(Fig.1,Table1)(P0.05),但利拉魯肽低、中、高劑量組之間大鼠體重?zé)o統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。(2)棕色脂肪重量:12周末棕色脂肪組織重量各組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。(3)棕色脂肪重量/體重:利拉魯肽低、中、高劑量組大鼠棕色脂肪重量/體重比值大于高脂對(duì)照組(P0.05),但利拉魯肽低、中、高劑量組之間比值無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。2.血清生化學(xué)指標(biāo):與正常對(duì)照組相比,高脂對(duì)照組血清葡萄糖、甘油三酯水平升高(P0.05);利拉魯肽各組與高脂對(duì)照組相比,血清葡萄糖、甘油三酯水平下降(P0.05),與正常對(duì)照組相比,無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。3.HE染色結(jié)果:利拉魯肽各組與高脂對(duì)照組相比,棕色脂肪細(xì)胞數(shù)量增加,棕色脂肪細(xì)胞內(nèi)的空泡相對(duì)較小,胞漿含量較多;與正常對(duì)照組相比,形態(tài)學(xué)上無(wú)明顯差異。4.12周末大鼠棕色脂肪組織中標(biāo)志性基因分子水平的表達(dá):與正常對(duì)照組相比,高脂對(duì)照組大鼠棕色脂肪組織中UCP1、PPARγ、CIDEA、PGC-1α、CEBPβ、PRDM16的m RNA表達(dá)下降,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);與高脂對(duì)照組相比,利拉魯肽干預(yù)后UCP1、PPARγ、CIDEA、PGC-1α、CEBPβ、PRDM16的m RNA表達(dá)上調(diào),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);利拉魯肽各劑量組之間UCP1、PPARγ、CIDEA、PGC-1α、CEBPβ、PRDM16的m RNA表達(dá)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。5.12周末大鼠棕色脂肪組織中標(biāo)志性基因蛋白水平的表達(dá):與正常對(duì)照組相比,高脂對(duì)照組大鼠棕色脂肪組織中UCP1、PPARγ、CIDEA、PGC-1α、CEBPβ、PRDM16蛋白的表達(dá)水平下降,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);與高脂對(duì)照組相比,利拉魯肽干預(yù)后UCP1、PPARγ、CIDEA、PGC-1α、CEBPβ、PRDM16蛋白的表達(dá)上調(diào),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);利拉魯肽各劑量組之間UCP1、PPARγ、CIDEA、PGC-1α、CEBPβ、PRDM16蛋白的表達(dá)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。結(jié)論:1.利拉魯肽可明顯降低高脂喂養(yǎng)大鼠的體重,增加高脂喂養(yǎng)大鼠棕色脂肪組織的相對(duì)含量。2.HE染色結(jié)果表明,利拉魯肽可增加高脂喂養(yǎng)大鼠棕色脂肪細(xì)胞的數(shù)量,減少棕色脂肪細(xì)胞中脂質(zhì)的含量。3.利拉魯肽可通過(guò)增加高脂喂養(yǎng)大鼠棕色脂肪細(xì)胞的分化增強(qiáng)棕色脂肪組織的產(chǎn)熱功能。4.利拉魯肽對(duì)高脂喂養(yǎng)大鼠棕色脂肪組織相對(duì)含量及功能的影響與其劑量之間無(wú)明顯的相關(guān)關(guān)系。
【關(guān)鍵詞】：肥胖 脂肪組織 利拉魯肽 高脂飲食 脂肪分化 UCP1
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R589.2
【目錄】：

• 中文摘要4-8
• 英文摘要8-12
• 英文縮寫12-13
• 前言13-15
• 材料與方法15-28
• 結(jié)果28-30
• 附圖30-37
• 附表37-41
• 討論41-45
• 結(jié)論45-46
• 參考文獻(xiàn)46-49
• 綜述 白色脂肪棕色化及其調(diào)控因素49-59
• 參考文獻(xiàn)55-59
• 致謝59-60
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷60

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本文編號(hào)：944692