本文關(guān)鍵詞：佛手柑內(nèi)酯對(duì)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化能力影響的初步研究

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【摘要】：一、研究背景骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow mesenchymal stem cells,BMMSCS)自20世紀(jì)中期被發(fā)現(xiàn)以來(lái),一直備受科學(xué)界的關(guān)注。BMMSCS來(lái)源于中胚層,是一類具有自我復(fù)制和多向分化潛能的非造血干細(xì)胞,主要存在于全身結(jié)締組織和器官間質(zhì)中,在骨髓中的含量最為豐富。近年來(lái),隨著大家對(duì)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞研究和認(rèn)識(shí)的加深以及細(xì)胞生物工程技術(shù)的不斷發(fā)展,骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在臨床醫(yī)學(xué)和再生醫(yī)學(xué)中應(yīng)用越來(lái)越廣泛,是當(dāng)前組織修復(fù)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。BMMSCS在體外分離培養(yǎng)方法簡(jiǎn)單,擴(kuò)增速度比較快,并且在一定條件下可以誘導(dǎo)分化為成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、軟骨細(xì)胞等,BMMSCS的臨床應(yīng)用大部分都是基于它的多向分化潛能,但是BMMSCS的體外誘導(dǎo)分化條件不成熟,誘導(dǎo)效率不穩(wěn)定,有待進(jìn)一步的研究。骨質(zhì)疏松(osteoporosis,OP)是以低骨量和骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征,導(dǎo)致骨質(zhì)脆性增加并且容易引起骨折的一種全身性代謝性疾病。尤其在絕經(jīng)后婦女常見(jiàn),絕經(jīng)后雌激素分泌明顯降低,骨質(zhì)吸收和骨質(zhì)形成均加快,呈高轉(zhuǎn)換型骨代謝,骨質(zhì)吸收的過(guò)程相比較成骨的過(guò)程短,從而造成骨量的丟失。成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞及骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在骨質(zhì)疏松的發(fā)生機(jī)制中占有很重要的地位。近年來(lái)所研究的具有抗骨質(zhì)疏松作用中藥活性成分多是促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖或者抑制破骨細(xì)胞的生成而發(fā)揮功效,而所屬藥物成分對(duì)骨髓間充質(zhì)細(xì)胞的作用常常被忽略。目前,關(guān)于中藥成分作用于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞從而促進(jìn)成骨能力防治骨質(zhì)疏松鮮有報(bào)道,相關(guān)機(jī)制的研究更不明確。佛手柑內(nèi)酯(Bergapten, BP)為呋喃香豆素天然產(chǎn)物,是多種植物的次級(jí)代謝物,廣泛的存在于自然界中,更是佛手、當(dāng)歸、香櫞和羌活等眾多中藥材中的有效成分之一。BP在國(guó)外運(yùn)用于白癜風(fēng)等皮膚病的臨床治療已經(jīng)有幾十年的歷史,并且取得不錯(cuò)的療效。近年來(lái)BP在腫瘤方面作用的研究成為熱點(diǎn),有研究發(fā)現(xiàn),其對(duì)胃癌、肝癌、乳腺癌及鼻咽癌細(xì)胞具有體外抑制作用,并且對(duì)相關(guān)的機(jī)制進(jìn)行了研究,取得了不錯(cuò)的進(jìn)展。同時(shí),BP的其他功效也進(jìn)行了廣泛的研究,有研究發(fā)現(xiàn),BP可以通過(guò)抑制破骨細(xì)胞及其前體細(xì)胞的形成從而阻止脂多糖導(dǎo)致的骨質(zhì)流失和吸收。BP也可以通過(guò)增高骨形成蛋白2(BMP-2)的表達(dá)加強(qiáng)骨生成。由此可見(jiàn),BP確實(shí)具有促進(jìn)骨質(zhì)形成及抑制骨質(zhì)吸收的功能。但是BP在骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨方面的作用及防治骨質(zhì)疏松的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未見(jiàn)報(bào)道。Wnt信號(hào)通路包括3條細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,即Wnt/β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、Wnt/Ca2+信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和Wnt/平面細(xì)胞極性(PCP)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。Wnt/β-catenin信號(hào)通路參與調(diào)控胚胎的正常發(fā)育和細(xì)胞增殖、遷移與分化等重要生理過(guò)程,在骨量和骨生長(zhǎng)調(diào)控的重要作用得到證實(shí),是目前骨骼系統(tǒng)相關(guān)疾病發(fā)病機(jī)制及骨代謝研究的熱點(diǎn)。BMMSCS的分化方向受多種因素,多個(gè)信號(hào)途徑的調(diào)節(jié),Wnt/β-catenin信號(hào)通路同歸旁分泌或者自分泌的方式影響細(xì)胞的分化和增殖。正常狀態(tài)下,大部分胞質(zhì)內(nèi)的β-catenin被束縛在由細(xì)胞膜向胞內(nèi)伸出的E-鈣粘著蛋白上,而其余部分與大腸腺瘤樣蛋白和軸素多聚蛋白復(fù)合物結(jié)合,有利于胞漿內(nèi)糖原合成酶激酶(GSK-3β)磷酸化和上述復(fù)合物結(jié)合的β-catenin,被磷酸化的β-catenin易被泛素-蛋白酶體系統(tǒng)降解,從而保持細(xì)胞質(zhì)內(nèi)游離的β-catenin濃度處于相對(duì)較低的狀態(tài),在Wnt信號(hào)通路活化時(shí),通過(guò)拮抗對(duì)β-catenin的磷酸化、降解作用,使胞質(zhì)內(nèi)β-catenin含量積聚并且移至核內(nèi),與核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子TCF/LEF家族相連接,從而控制下游靶基因的調(diào)控長(zhǎng)骨遠(yuǎn)端生轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。因此,在一定程度上講,BP通過(guò)調(diào)控Wnt信號(hào)通路從而參與到調(diào)控BMMSCS向成骨細(xì)胞分化的過(guò)程中來(lái)的。β-catenin作為Wnt信號(hào)通路的下游蛋白,是Wnt行使生理功能的重要信號(hào)分子,在實(shí)際的研究過(guò)程中,人們往往通過(guò)檢測(cè)β-catenin的表達(dá)量來(lái)衡量Wnt信號(hào)通路的活性,因此,不難看出β-catenin是Wnt通路中非常重要的蛋白因子。二、目的1.探索不同濃度BP對(duì)BMMSCS增殖活性的影響,篩選適合BMMSCS分化增殖的藥物濃度。2.研究體外條件下不同濃度BP對(duì)BMMSCS分化增殖能力的影響,分析BP促進(jìn)BMMSCS向成骨細(xì)胞分化的分子機(jī)制。3.在骨質(zhì)疏松的動(dòng)物模型上通過(guò)對(duì)骨質(zhì)疏松癥的治療,驗(yàn)證BP在活體內(nèi)促進(jìn)BMMSCS轉(zhuǎn)化為成骨細(xì)的有效機(jī)制三、材料和方法1、BMMSCS分離培養(yǎng)及BP濃度對(duì)其增殖的影響選取4周大的雌性C57BL/6小鼠4只,斷頸法處死后消毒雙下肢手術(shù)部位,用無(wú)菌眼科剪依次剪開(kāi)皮膚、肌肉,無(wú)菌取出雙側(cè)脛骨和股骨,并放入磷酸緩沖鹽溶液(PBS)中清洗。剪掉脛骨和股骨的兩端,暴露骨髓腔,用注射器反復(fù)吸取培養(yǎng)基沖洗脛骨和股骨中的骨髓,反復(fù)吹打均勻分散后用離心管800r/min離心4min,細(xì)胞沉淀加入10%胎牛血清和1%雙抗(青、鏈霉素)的DMEM/F12完全培養(yǎng)基中,接種在25cm2培養(yǎng)瓶中,密度為1x106/ml,放入培養(yǎng)箱中孵育。48小時(shí)后除去未貼壁的細(xì)胞,更換新的培養(yǎng)液。每三天換一次培養(yǎng)液,待細(xì)胞融合至90%以上時(shí)進(jìn)行消化傳代。選取第四代BMMSCS,種入96孔板,往完全培養(yǎng)基中加入BP(溶解于DMSO),設(shè)置不同濃度組(濃度為分別為0.1μM/L,1μM/L,10μM/L,100μM/L),對(duì)照組加入相同體積的二甲基亞砜(DMSO)每組設(shè)10個(gè)孔,培養(yǎng)14天后,每孔加入10μLCCK8試劑,將培養(yǎng)板放入培養(yǎng)箱中繼續(xù)培養(yǎng)2h,酶標(biāo)儀450nm波長(zhǎng)讀板,獲取吸光度值(OD值),了解不同濃度BP對(duì)BMMSCS增殖的影響。2、BP對(duì)BMMSCS體外誘導(dǎo)分化成成骨細(xì)胞的影響取第4代BMMSCS種入六孔板內(nèi),每孔細(xì)胞數(shù)為1x105,加入2ml成骨誘導(dǎo)培養(yǎng)基(完全培養(yǎng)基加β-磷酸甘油10mMol/L,抗壞血酸50μMol/L,地塞米松0.1μMol/L),隔三天換一次液。每組加入的培養(yǎng)基和其體積均是一樣的。實(shí)驗(yàn)組加入不同濃度BP,即0.1,1,10μM/L,對(duì)照組加入相同體積DMSO,每組11個(gè)孔。在細(xì)胞培養(yǎng)箱培養(yǎng)14天后,用試劑盒測(cè)量裂解細(xì)胞的吸光度從而測(cè)量細(xì)胞內(nèi)的堿性磷酸酶(ALP)活性。部分細(xì)胞用4%多聚甲醛固定后,用BCIP/NBT ALP顯色劑染色。用免疫蛋白印跡技術(shù)(WB)檢測(cè)RUNX2和OCN在細(xì)胞內(nèi)的表達(dá),用多種方式多個(gè)指標(biāo)觀察BP對(duì)BMMSCS成骨分化的影響,在機(jī)制方面,本研究選擇了β-catenin和GSK-3p的蛋白免疫印跡來(lái)驗(yàn)證BMMSCS中Wnt通路的狀況,從信號(hào)通路上揭示BP促進(jìn)BMMSCS成骨的機(jī)制。3、BP在體內(nèi)促進(jìn)成骨的研究36只雌性C57BL/6小鼠平均分為三組,每組12只：實(shí)驗(yàn)組(OVX+BP組,手術(shù)切除雙側(cè)卵巢加用BP)、對(duì)照組(OVX組,僅雙側(cè)切除卵巢)、陰性對(duì)照組(Sham組,僅做模擬手術(shù),不切除卵巢)。實(shí)驗(yàn)組小鼠每天以20mg/kg/d進(jìn)行灌胃飼養(yǎng),對(duì)照組和陰性對(duì)照組用同樣體積的生理鹽水進(jìn)行灌胃。兩個(gè)月后,從三組小鼠中各取3只的股骨標(biāo)本做顯微CT(Micro-CT,μCT)掃描和三維重建,掃描部位為股骨上段。顯微CT掃描設(shè)置的參數(shù)為：掃描電壓70 KV,功率為30 W,掃描電流為429μA,每次掃描厚度為20 μm。另從各組取3只小鼠股骨標(biāo)本,并且對(duì)股骨上段進(jìn)行HE染色小鼠股骨上段骨顯微結(jié)構(gòu)的影響,觀察骨小梁的數(shù)目,骨皮質(zhì)厚度等。取各組剩余6只小鼠的股骨標(biāo)本,并且對(duì)股骨上段進(jìn)行OCN和RUNX2的免疫組織化學(xué)染色(3只進(jìn)行OCN免疫組織化學(xué)染色,3只進(jìn)行RUNX2的免疫組織化學(xué)染色)。4、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,多組間數(shù)據(jù)比較采用單因素方差分析,組間多重比較采用LSD檢驗(yàn),檢驗(yàn)水平αμ=0.05,P0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。四、結(jié)果1、BP濃度對(duì)BMMSCS增殖能力的影響在將BP作用于BMMSCS觀察對(duì)成骨能力的影響前,我們需要一個(gè)合適的濃度,對(duì)細(xì)胞沒(méi)有毒性作用。運(yùn)用CCK8法檢測(cè)各濃度BP處理的BMMSCS的吸光度值。結(jié)果顯示：0,0-1,1,10μμM/L四組的吸光度值沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,表明這三個(gè)濃度的BP對(duì)細(xì)胞活性沒(méi)有影響,而100μμM/L的吸光度值明顯降低,說(shuō)明了該濃度BP明顯抑制了細(xì)胞增殖。2、BP在體外對(duì)BMMSCS成骨分化的影響。本研究通過(guò)ALP活性檢測(cè)及染色發(fā)現(xiàn),在成骨誘導(dǎo)培養(yǎng)基中加入BP后促進(jìn)了BMMSCS中ALP的活性,與對(duì)照組相比,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),并且隨著濃度的增高,ALP的表達(dá)也會(huì)隨之升高,各濃度組之間同樣具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。從OCN和RUNX2的蛋白免疫印跡和利用OSX(Osterix,成骨相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子)的免疫熒光染色觀察可以看出,BP在成骨誘導(dǎo)培養(yǎng)基中同樣可以促進(jìn)BMMSCS中OCN、RUNX2和OSX的表達(dá),與對(duì)照組相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),隨著濃度的升高,表達(dá)量也會(huì)增加,各濃度組差異同樣具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。通過(guò)對(duì)機(jī)制的研究,在BMMSCS中,加入BP的實(shí)驗(yàn)組P-catenin和GSK-3β的表達(dá)同樣增強(qiáng),且隨著濃度升高表達(dá)增強(qiáng)(P0.05)。3、BP在骨質(zhì)疏松模型內(nèi)促進(jìn)成骨的研究結(jié)果首先,我們?cè)谛∈驢E染色中發(fā)現(xiàn),和陰性對(duì)照組相比,位于對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組小鼠的股骨上段的骨小梁排列稀疏,骨小梁和骨皮質(zhì)的厚度變薄,但是實(shí)驗(yàn)組的骨小梁和骨皮質(zhì)情況較對(duì)照組組明顯好轉(zhuǎn)。另外,通過(guò)對(duì)小鼠的股骨進(jìn)行Micro-CT掃描及RUNX2免疫組織化學(xué)染色和OCN的免疫熒光染色發(fā)現(xiàn),可以發(fā)現(xiàn)相似的結(jié)果,即手術(shù)后的小鼠可以發(fā)現(xiàn)明顯的骨質(zhì)疏松情況,陰性對(duì)照組的骨小梁數(shù)目、OCN和RUNX2的表達(dá)較實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的均要高,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)而骨小梁分離度較低,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。但是BP處理之后的小鼠骨質(zhì)疏松情況較對(duì)照組的骨小梁數(shù)量增多,OCN和RUNX2表達(dá)增高,骨小梁分離度降低,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。五、結(jié)論1.100μM/L的BP對(duì)BMMSCS的增殖具有明顯的抑制作用,而0.1,1,10μM/L的BP不影響細(xì)胞活性,對(duì)細(xì)胞沒(méi)有毒性。2.BP可以促進(jìn)BMMSCS向成骨細(xì)胞的分化,ALP,OCN,RUNX2,DSX等成骨分化相關(guān)的指標(biāo)的表達(dá)增高,且與濃度相關(guān),隨著濃度提高而升高。這個(gè)過(guò)程的形成機(jī)制是通過(guò)激活成骨信號(hào)通路Wnt通路實(shí)現(xiàn)。3.BP能有效促進(jìn)骨質(zhì)疏松動(dòng)物模型中的成骨形成,間接表明BP在活體內(nèi)可以促進(jìn)BMMSCS向成骨細(xì)胞分化。
【關(guān)鍵詞】：BP BMMSCS 成骨細(xì)胞 骨質(zhì)疏松 骨形成
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R580
【目錄】：

• 摘要3-9
• ABSTRACT9-18
• 前言18-22
• 一 材料與方法22-48
• 1 材料和設(shè)備22-26
• 2 實(shí)驗(yàn)方法26-48
• 二 實(shí)驗(yàn)結(jié)果48-65
• 2.1 不同濃度BP對(duì)小鼠BMMSCS細(xì)胞增殖能力的影響48-50
• 2.2 BP在體外對(duì)小鼠BMMSCS向成骨細(xì)胞分化的影響50-59
• 2.3 BP在體內(nèi)促進(jìn)BMMSCS向成骨細(xì)胞分化59-65
• 三 討論65-68
• 全文主要結(jié)論68-69
• 參考文獻(xiàn)69-75
• 中英文對(duì)照縮略詞表75-76
• 附圖76-77
• 成果77-78
• 致謝78-79

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中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 龔逸明;microRNAs調(diào)控Satb2介導(dǎo)的骨髓基質(zhì)干細(xì)胞成骨分化的作用研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

2 李松濤;EphB信號(hào)在軸向仿生壓應(yīng)力調(diào)控MSC成骨分化中的作用和機(jī)制研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2015年

3 方文;純鈦表面WNT信號(hào)通路調(diào)控BMSCs成骨分化的機(jī)制研究[D];浙江大學(xué);2014年

4 劉世宇;移植外源性MSCs持久恢復(fù)宿主MSCs功能的機(jī)制研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2015年

5 張莉;Fgfr2~(S252W/+)小鼠骨量、骨結(jié)構(gòu)特性及BMSCs成骨分化調(diào)控機(jī)制的研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2015年

6 劉祥舟;機(jī)械牽伸通過(guò)Wnt5a、Wnt5b/JNK信號(hào)通路促進(jìn)大鼠肌腱干細(xì)胞成骨分化[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2015年

7 宋明宇;電磁場(chǎng)對(duì)地塞米松干預(yù)下骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞增殖分化的效應(yīng)及機(jī)制研究[D];華中科技大學(xué);2015年

8 賈杰;MiR-17-5p調(diào)控非創(chuàng)傷性股骨頭壞死骨髓基質(zhì)干細(xì)胞成骨分化與增殖的相關(guān)研究[D];華中科技大學(xué);2015年

9 劉旭杰;材料性質(zhì)調(diào)控干細(xì)胞成骨分化及殼聚糖基骨修復(fù)材料[D];清華大學(xué);2015年

10 文采;多孔礦化水凝膠材料誘導(dǎo)人胚胎干細(xì)胞成骨分化的研究[D];東南大學(xué);2015年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 吳小瑩;腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子對(duì)人脂肪干細(xì)胞增殖與成骨分化的作用[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2015年

2 秦子順;淫羊藿苷對(duì)人牙周膜干細(xì)胞的增殖和成骨分化的影響[D];蘭州大學(xué);2015年

3 孫可墨;對(duì)基因芯片中與淫羊藿苷促進(jìn)牙周膜干細(xì)胞成骨分化相關(guān)長(zhǎng)鏈非編碼RNA的初步驗(yàn)證[D];蘭州大學(xué);2016年

4 鐘梅;淫羊藿苷誘導(dǎo)人牙周膜干細(xì)胞成骨分化的長(zhǎng)鏈非編碼RNA表達(dá)譜分析[D];蘭州大學(xué);2016年

5 李由由;Wnt5a對(duì)根尖牙乳頭干細(xì)胞體內(nèi)成牙/成骨分化的影響[D];遵義醫(yī)學(xué)院;2016年

6 陳坤;Wnt/β-catenin信號(hào)通路對(duì)vaspin介導(dǎo)的大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化的影響[D];山西醫(yī)科大學(xué);2016年

7 胡東;模擬微重力下間充質(zhì)干細(xì)胞骨架與粘附性改變對(duì)增殖及成骨分化的影響及機(jī)制研究[D];北京理工大學(xué);2016年

8 陳聰;ERK5信號(hào)通路及流體剪切力在骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化過(guò)程中作用的研究[D];蘭州大學(xué);2016年

9 朱婷;bFGF和BMP-2預(yù)處理對(duì)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞干性維持與成骨分化潛能的差異影響[D];山東大學(xué);2016年

10 劉璐;牽張力誘導(dǎo)大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化過(guò)程中miRNA表達(dá)譜分析及miR-503-5p的功能驗(yàn)證[D];山東大學(xué);2016年

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本文編號(hào)：731570