本文關(guān)鍵詞：男性高尿酸血癥患者血清白細(xì)胞介素-6、轉(zhuǎn)化生長因子-β1、光抑素-C、尿肝型脂肪酸結(jié)合蛋白水平及痛風(fēng)組經(jīng)非布司他治療前后的變化研究

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【摘要】：研究背景和目的大量的流行病學(xué)調(diào)查顯示高尿酸血癥(hyperuricemia,HUA)和痛風(fēng)發(fā)病率逐年升高,成為僅次于糖尿病的第二大代謝性疾病,加大了醫(yī)療成本,嚴(yán)重影響著人類的生活質(zhì)量。眾多回顧性和前瞻性觀察研究評估了血尿酸(SUA)和慢性腎病(CKD)之間的關(guān)系。大多數(shù)的數(shù)據(jù)支持SUA是導(dǎo)致腎纖維化,引起腎臟疾病或原有CKD進展的危險因素。近年來,一些臨床干預(yù)研究也進一步支持SUA的這一角色。SUA和黃嘌呤氧化酶(XO)通過誘發(fā)炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激和激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)等途徑導(dǎo)致腎臟纖維化及腎臟疾病進展。除此之外,HUA還可通過入球小動脈引起腎臟血流動力學(xué)改變,從而促進腎臟纖維化的發(fā)生和發(fā)展。動物研究證據(jù)展現(xiàn)出XO抑制劑通過降低尿酸和/或抑制XO,改善腎臟損傷的作用。關(guān)于動物模型在這個研究領(lǐng)域,尿酸酶抑制劑氧嗪酸(OA)引起的高尿酸血癥大鼠模型,在最初的幾年研究均使用別嘌呤醇作為XO抑制劑。然而,最近基礎(chǔ)研究顯示非布司他在減輕炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、腎臟纖維化等方面的好處,其作為XO抑制劑在很大程度上可以取代別嘌呤醇。隨著我國經(jīng)濟迅猛發(fā)展,人們物質(zhì)生活水平顯著提高,不健康的現(xiàn)代生活方式不斷普及,伴隨含高嘌呤及高果糖食物,以及大量攝入酒精等因素,HUA和痛風(fēng)的患病率逐年升高,成為嚴(yán)重危害人類健康的慢性疾病之一。據(jù)2013年我國內(nèi)分泌協(xié)會最新統(tǒng)計,我國普通人群HUA患病率大約為10%,總數(shù)約達1.2億,痛風(fēng)患者將近1700萬；沿海地區(qū)HUA發(fā)病率在20%以上,已達或接近歐美發(fā)達國家水平�？傮w特征為發(fā)病率逐年升高,發(fā)病年齡年輕化,以及男性高于女性、沿海高于內(nèi)陸等性別、地域差異。SUA水平升高可導(dǎo)致急性尿酸性腎病、慢性尿酸性腎病和腎結(jié)石,大大增加CKD的發(fā)病率和腎功能衰竭的風(fēng)險。大量研究證實,隨著SUA的增高,CKD的患病率顯著增加,而降低SUA對腎臟疾病的控制有益。Iseki等入組了48177名日本成年人的研究結(jié)果提示HUA增加終末期腎病的風(fēng)險,且將尿酸降至正常水平可減輕人群終末期腎病負(fù)擔(dān)。Tomita等人對日本鐵路局49413名工人長達5.4年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)尿酸大于8.5 mg/dL比5.0-6.4mg/dL者腎衰風(fēng)險高8倍。一項前瞻性社區(qū)隊列研究,對正常腎功能居民隨訪8.5年后發(fā)現(xiàn),即使校正糖尿病、收縮壓、高血壓、心血管疾病、左心室肥大、性別、年齡、種族、吸煙、飲酒、教育、脂質(zhì)、白蛋白、比容、基線腎功能和隊列后,尿酸的基礎(chǔ)水平升高依然與CKD患病率風(fēng)險獨立相關(guān)。體內(nèi)嘌呤代謝產(chǎn)物生成過多和(或)尿酸排泄下降,將導(dǎo)致血清尿酸堆積,當(dāng)血尿酸濃度高于其血清溶解度(男性、絕經(jīng)后女性大于420μmol/L,絕經(jīng)前女性大于360μmol/L)時,我們稱之為高尿酸血癥。HUA是痛風(fēng)的基礎(chǔ),但并非所有HUA都會發(fā)展為痛風(fēng),其中僅有約20%發(fā)展為痛風(fēng)。隨著HUA患病率的不斷增長,高尿酸血癥性腎病患病率也逐年升高。上海市浦東新區(qū)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn),血尿酸升高人群的CKD患病率高于血尿酸正常者(24.8% vs 14.7%,P0.01)。同樣廣西城市流調(diào)的結(jié)果相似,HUA居民CKD患病率(30.4%)較血清尿酸正常者(18.9%)明顯升高；HUA人群CKD發(fā)病風(fēng)險是正常人群的1.873倍。多項研究表明尿酸經(jīng)誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)、損傷內(nèi)皮功能、氧化應(yīng)激、激活RAS等途徑損傷腎臟,導(dǎo)致慢性尿酸性腎病。其中炎癥反應(yīng)是臨床上HUA引起腎臟損傷的主要病理特點,Chi-Chang Huang等的動物實驗顯示HUA小鼠白介素-6(IL-6)血清濃度升高,提示IL-6是引起炎癥反應(yīng)的途徑之一。Xiaoliang Z等的細(xì)胞實驗則顯示IL-6可穩(wěn)定轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)膜域受體的表達,使得依賴Smad信號通路增強,增強其促纖維化活性。提示,誘導(dǎo)炎癥因子IL-6升高促進TGF-β1促纖維化作用是高尿酸血癥導(dǎo)致腎臟纖維化的機制之一,目前未見相關(guān)的臨床研究文獻發(fā)表。動物研究顯示高尿酸血癥可同時引起腎小球及腎小管損傷。長期以來,血清肌酐(Creatinine,Cr)、尿素氮(urea,BUN)、內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)是反映腎小球慮過率功能的常用指標(biāo),但影響因素多,特異性、靈敏度均不理想。血清胱抑素C(Cystatin C,Cys-C)在多種腎病中與Cr、腎小球濾過率都有良好的相關(guān)性,是新近發(fā)展起來的一個評估腎功能早期變化的靈敏、特異指標(biāo)。尿肝型脂肪酸結(jié)合蛋白(uL-FABP)高度表達在肝臟細(xì)胞也在人類腎臟近曲小管表達,在腎臟病變時近曲小管表達增加,從尿中排泄量也相應(yīng)增加,且其在尿中分泌量在細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷前開始升高,因此uL-FABP反映腎小管損傷,可預(yù)測腎臟疾病未來發(fā)展趨勢。大量證據(jù)表明降尿酸治療可以降低腎臟疾病的發(fā)病率,且減緩原有腎臟疾病的進展,因此降尿酸治療勢在必行。目前我國臨床上常用的降尿酸治療藥物有黃嘌呤氧化酶抑制劑和促尿酸排泄兩種機制藥物。非布司他是非嘌呤選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑,同時抑制氧化和還原型黃嘌呤氧化酶,能高效抑制尿酸的合成。因其無類似于嘧啶環(huán)或嘌呤環(huán)的結(jié)構(gòu),對嘧啶和嘌呤代謝過程中其他酶促反應(yīng)干擾小,臨床上副反應(yīng)少。其主要經(jīng)肝臟代謝,分別隨尿和糞便雙途徑排出體外,輕、中度肝腎損傷患者對其有效劑量有良好的耐受性。在XO催化作用下,體內(nèi)代謝產(chǎn)生的黃嘌呤和次黃嘌呤被氧化為SUA和活性氧簇(ROS),因此,XO是ROS來源的主要酶類。Omori H等動物實驗表明非布司他減輕單側(cè)輸尿管梗阻腎病模型小鼠黃嘌呤氧化酶的活性,抑制氧化應(yīng)激(OS)標(biāo)志物硝基酪氨酸、促炎癥因子表達,減輕腎間質(zhì)巨噬細(xì)胞浸潤,還可抑制TGF-β mRNA、平滑肌α肌動蛋白及I型膠原蛋白的表達,改善腎間質(zhì)纖維化。Tsuda H等動物實驗表明減輕缺血再灌注損傷小鼠腎臟的炎癥反應(yīng)、血管損傷以及腎纖維化。由此可見非布司他通過降SUA和抑制黃嘌呤氧化酶雙途徑抑制炎癥、OS,改善腎臟損傷及纖維化。Yamamoto T等實驗顯示非布司他在人群中降SUA治療效果顯著,不受SUA排泄情況的影響。Jackson RL等的臨床隨機對照實驗中,對一千多名應(yīng)用非布司他治療的老年人(65歲)進行長達6個月的隨訪,結(jié)果顯示其長期降尿酸效果及安全性良好。高尿酸血癥性腎病發(fā)病率逐年升高,是臨床常見腎臟損害之一。本研究通過檢測HUA患者血清IL-6、TGF-β1、Cys-C、uL-FABP水平,及痛風(fēng)組經(jīng)非布司他治療前后的變化,分析GFR、IL-6、TGF-β1、Cys-C、uL-FABP、SUA的關(guān)系,探討IL-6、TGF-β1與男性HUA人群的關(guān)系,證實其參與了HUA腎損傷的過程,希望能為相關(guān)藥物的研發(fā)提供思路；證實HUA同時導(dǎo)致腎小球及腎小管損傷,尋找能反映HUA腎病腎功能早期損傷指標(biāo)；評估非布司他降尿酸治療效果,驗證其抑制炎癥、纖維化作用；旨在為臨床應(yīng)用提供幫助。方法1.試驗對象和試驗方案1.1試驗對象：選取2014年4月～2015年4月于我院內(nèi)分泌科就診符合條件的110名高尿酸血癥男性患者為研究對象,分為兩組,分別為：無癥狀高尿酸血癥組(sHUA組)及痛風(fēng)組(G組)。其中sHUA組60例,平均年齡(47.3±12.8)歲；G組50例,平均年齡(47.7±13.0)歲。另選取同期體檢的健康男性60例作為對照(NC)組平均年齡(49.7±14.2)歲。1.2試驗方案：根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會關(guān)于HUA和痛風(fēng)治療的中國專家共識,給予痛風(fēng)患者非布司他(商品名優(yōu)立通,江蘇萬邦生化醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn))降SUA治療,初始劑量為40 mg/d。用藥1個月后復(fù)查血清尿酸、肝功能水平,若SUA小于120μmol/L或肝功能損傷,則將非布司他減至20mg/d或停藥。所有服藥患者每周電話隨訪1次,若痛風(fēng)發(fā)作則加用秋水仙堿或非甾體類抗炎藥對癥處理。2、試驗方法2.1血清標(biāo)本收集：所有研究對象禁食10小時后于次日清晨8點前采左上肢靜脈血,留取晨尿,靜置30min后低溫下3000r/min離心5分鐘,分離血清、尿液上清夜置于無菌EP管,凍存于-80℃保存?zhèn)溆谩?.2檢測指標(biāo)：于治療前、治療12周后分別測定身高、體重、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、腰圍(WC)、臀圍(BC)、腰臀比(W/B)、空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbAlc)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、β2-微球蛋白(p 2-MG)、超敏C反應(yīng)蛋白、肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、光抑素-C(Cys-C)、尿肝型脂肪酸結(jié)合蛋白(uL-FABP)。血清TGF-β1、IL-6、 Cys-C和uL-FABP水平用ELISA法測定,實驗方法按試劑盒說明書操作。根據(jù)所得標(biāo)本的吸光度值,計算出各標(biāo)本相應(yīng)的TGF-β1、IL-6、Cys-C和uL-FABP水平。腎小球濾過率(GFR)由改良的MDRD公式計算,即eGFR=186×(Scr/88.4)1.154×(年齡)-0.206。2.3不良反應(yīng)判斷根據(jù)藥物說明書記錄用藥期間出現(xiàn)痛風(fēng)發(fā)作次數(shù),頭暈、耳鳴、視物模糊、皮膚紫癜、心悸、胸悶、惡心、腹脹、腹瀉等不適。2.4統(tǒng)計學(xué)方法所有數(shù)據(jù)均使用SPSS20.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析,計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(Mean±D)表示,多組間比較采用單因素方差分析,若總體差異有統(tǒng)計學(xué)意義,兩兩比較則采用SNK-q檢驗；治療前后比較采用配對t檢驗；非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用中位數(shù)和四分位間距M(25%,75%)表示,多個樣本比較采用Kruskal-Wallis法,多個樣本的兩兩比較用Nemenyi法,治療前后用秩和檢驗的Sighed rank test法：相關(guān)性分析用Spearman法。P0.05為有統(tǒng)計學(xué)差異。結(jié)果1.三組間基線特征比較三組間研究對象年齡組成無統(tǒng)計學(xué)差異(F=0.456,P=0.536)；三組間WC、DBP、TC、LDL-C、ALT、β2-MG、BUN無統(tǒng)計學(xué)差異(F=2.073、3.167、1.286、0.299、3.038、1.287、1.213,P=0.143、0.068、0.280、0.742、0.052、0.282、0.303)。1.1 三組間BMI、W/B、TG、HDL-C、SBP、FBG、HbAlc的比較三組間BMI、W/B、TG、HDL-C、SBP、HbAlc、FBG的比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=5.605、9.446、9.243、31.08、9.331、7.142、6.401,P=0.002、0.000、0.000、0.000、0.001、0.001、0.002),其中G組BMI、SBP高于NC組；G組的W/B高于sHUA和NC組；G組和sHUA組TG、FBG、HbAlc高于NC組,HDL-C于NC組；余下無統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05)。1.2三組間SUA、Scr、GFR的比較三組間SUA、Scr、GFR比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=140.75、9.199、4.971,P=0.000、0.002、0.027),其中G和sHUA組SUA高于NC組；G組Scr高于NC組；G組GFR低于NC組；余下組組間無統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05)。1.3三組間TGF-β1、IL-6、hsC-RP、Cys-C、uL-FABP的比較三組間TGF-β1、IL-6、hsC-RP、Cys-C、uL-FABP比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義,其中G組和sHUA組TGF-β1高于NC組,G組與sHUA組間無統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05)；G組IL-6、Cys-C、uL-FABP高于sHUA組,sHUA組高于NC組：G組hsC-RP高于sHUA組和NC組,sHUA組與NC組間無統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05)。2.非布司他治療前后比較一共48例痛風(fēng)患者納入非布司他治療觀察。最終46例完成了研究,其中2例患者因個人因素脫漏。治療期間沒有因SUA過低或肝功能損傷而需減量或停止用藥情況。降尿酸治療12周前后46名患者的基本特征無統(tǒng)計學(xué)差異。接受非布司他治療過程中3例出現(xiàn)輕微頭疼及腹瀉,均可耐受；有3例痛風(fēng)患者在第二周內(nèi)發(fā)作痛風(fēng)1次,2例痛風(fēng)患者在第一個月內(nèi)發(fā)作痛風(fēng)2次。痛風(fēng)發(fā)作時口服秋水仙堿和/或非甾體類抗炎藥對癥治療有效。2.1各生化指標(biāo)的比較治療12周后TG.SUA.HsC-RP差異有統(tǒng)計學(xué)差異,Scr、GFR等余下的生化資料無統(tǒng)計學(xué)差異。TG下降(0.34±0.26)mmol/L,(t:11.37、8.65,P0.05)；SUA下降(194±57.7)μmol/L,(t=16.604,P0.05)；Scr下降4.6±4.3μ m01/L,(t=1.153,P0.05)；GFR升高2.5±3.4 ml/(min·1.73 m2),(t=1.75, P0.05)。2.2治療前后TGF-β1、IL-6、Cys-C、uL-FABP的比較治療12周后TGF-β1、IL-6、Cys-C、uL-FABP均有所下降,差異有統(tǒng)計學(xué)意(P0.05)。3.相關(guān)性分析IL-6與SUA.Scr.TGF-β1、Cys-C.HsC-RP呈現(xiàn)正相關(guān)(r=0.466、0.410、0.360、0.282、0.142,P0.05),與GFR呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)(r=-383,P=0.000);TGF-β1與SUA、uL-FABP呈現(xiàn)正相關(guān)(r=0.266、0.169,P=0.014、0.028),與HDL-C呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)(r=-0.233,P=0.032)；Cys-C與uL-FABP、Scr、Age呈現(xiàn)正相關(guān)(r=0.227、0.481、0.395,P=0.027、0.000、0.001),與GFR呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)(r=-0.457,P=0.000)； uL-FABP與Scr、β2-MG呈現(xiàn)正相關(guān)(r=0.128、0.273,P=0.042、0.005),與GFR呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)(r=-0.216,P=0.017)。4.安全性評價在非布司他治療12周期間5例發(fā)作痛風(fēng),其中3例于治療前2周內(nèi)發(fā)作1次,2例于治療前1月內(nèi)發(fā)作2次,3例出現(xiàn)輕微頭疼及腹瀉,均可耐受；余未出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物副反應(yīng)。痛風(fēng)發(fā)作者口服秋水仙堿和/或非甾體類抗炎藥對癥治療有效。結(jié)論1、高尿酸血癥組IL-6高于NC組,G組hsC-RP高于NC組,提示男性高尿酸血癥人群合并微炎狀態(tài)；2、G組BMI高于NC組,G組腰臀比高于sHUA組和NC組,提示男性肥胖或超重人群尤其是腹型肥胖更易合并痛風(fēng)；3、高尿酸血癥組Cys-C和uL-FABP高于sHUA組,sHUA組高于NC組,提示尿酸同時引起腎小球及腎小管損傷；4、高尿酸血癥人群TGF-β1升高,提示血尿酸升高可間接誘發(fā)促纖維化作用。5、非布司他治療后SUA,炎癥指標(biāo)IL-6、hsC-RP,促纖維化指標(biāo)TGF-β1較治療前下降,提示起降尿酸效果好,且能有效抑制HUA引起的炎癥反應(yīng)以及促纖維化作用。6、非布司他治療后Cys-C和uL-FABP較前下降,提示非布司他可改善HUA引起的腎損傷。7、血清Cys-C與GFR形成良好的負(fù)相關(guān),提示其是反映早期腎損傷的良好標(biāo)志物。
【關(guān)鍵詞】：高尿酸血癥 腎損傷 IL-6 TGF-β1 uL-FABP 非布司他
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R589.7
【目錄】：

• 摘要3-10
• ABSTRACT10-21
• 前言21-25
• 研究對象與方法25-31
• 1.1 研究對象25
• 1.2 研究方法25-30
• 1.3 統(tǒng)計學(xué)處理30-31
• 結(jié)果31-37
• 2.1 三組間基線特征的比較31-33
• 2.1.1 三組間BMI、W/B、TG、HDL-C、SBP、FBG、HbA1c的比較32
• 2.1.2 三組間SUA、Scr、GFR的比較32
• 2.1.3 三組間TGF-β1、IL-6、hsC-RP、Cys-C、uL-FABP的比較32-33
• 2.2 非布司他治療前后比較33-36
• 2.2.1 治療前后生化指標(biāo)的比較34-35
• 2.2.2 治療前后TGF-β1、IL-6、Cys-C、uL-FABP的比較35-36
• 2.3 相關(guān)性分析36
• 2.4 安全性分析36-37
• 討論37-46
• 結(jié)論46-47
• 參考文獻47-54
• 綜述54-61
• 參考文獻58-61
• 縮略詞中英文對照表61-63
• 研究成果63-64
• 致謝64-66

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本文編號：678379