本文關(guān)鍵詞：AG490對實驗性自身免疫性重癥肌無力大鼠的免疫治療作用

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【摘要】：研究背景及目的：重癥肌無力是由針對神經(jīng)肌肉接頭處肌膜的特異性抗體導(dǎo)致的一種自身免疫性疾病,以波動性肌無力和易疲勞為特征。實驗性自身免疫性重癥肌無力(experimental autoimmune myasthenia gravis, EAMG)是用電鰩的AchR (Acetylcholine receptor, AchR)或大鼠AchR的a亞基的97-116肽段免疫Lewis 大鼠從而建立大鼠EAMG模型,破壞了機體對AchR的免疫耐受,誘導(dǎo)形成攻膜復(fù)合物攻擊突觸后膜上的AchR,致使其數(shù)量減少和結(jié)構(gòu)破壞[11,是研究人類重癥肌無力發(fā)病機制和治療策略的可靠模型。JAK2/STAT3通路是細胞因子發(fā)揮作用的重要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,其在發(fā)起固有免疫、調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫過程中發(fā)揮重要作用。JAK2下游的STAT3分子是決定T細胞及B細胞分化的關(guān)鍵因子[2],介導(dǎo)了與細胞因子IL-6、IL-21的信號傳導(dǎo)相關(guān)的炎癥反應(yīng)。近來研究指出IL-6通過促進CD4+T細胞分泌高水平的IL-21,進而間接誘導(dǎo)B細胞的分化、增殖并向漿細胞轉(zhuǎn)化[3],在重癥肌無力這種抗體介導(dǎo)的自身免疫性疾病發(fā)病中發(fā)揮了重要作用。AG490作為JAK2/STAT3相對特異性阻滯劑,能夠阻斷細胞因子引起的JAK2激酶以及下游轉(zhuǎn)錄因子STAT3的磷酸化[4],從而阻斷信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。目前JAK2/STAT3通路能否作為一種治療MG的新靶點尚無相關(guān)研究,故本實驗?zāi)康脑谟谘芯縅AK2/STAT3通路阻斷劑AG490 對 EAMG大鼠的免疫治療作用。研究目的：JAK2/STAT3通路抑制劑AG490對EAMG大鼠的免疫治療作用。研究方法：1.建立EAMG動物模型并臨床評分用人工合成的大鼠乙酰膽堿受體α[亞基的97-116肽段免疫Lewis大鼠,建立IEAMG模型,將12只大鼠隨機、平均分為AG490治療組及對照組,采用雙盲法隔日評估大鼠臨床癥狀并采用Lennon評分標準評分。2.AG490治療EAMG大鼠EAMG大鼠發(fā)病初期,AG490治療組隔日給予AG490(溶于聚乙,二醇)0.2 ml腹腔注射治療,至第43天。對照組給予等體積聚乙二醇。3.制備淋巴結(jié)單個核細胞第43天處死大鼠,無菌條件下取腹股溝淋巴結(jié)并研磨制備淋巴結(jié)單個核細胞懸液。4.檢測淋巴細胞增殖取上述淋巴結(jié)單個核細胞懸液,分別采用CCK-8及CFSE法檢測淋巴結(jié)單個核細胞的增殖。5.檢測細胞因子IL-6及IL-21的表達取上述淋巴結(jié)單個核細胞懸液,分別加入加入IL-6、IL-21抗體,二抗PE標的IgG2b,流式細胞儀檢測IL-6及IL-21的表達。6. ELISA檢測血清中抗R97-116抗體水平處死大鼠取心臟血血清,ELISA檢測血清中的抗R97-116抗體及其亞型水平。7.統(tǒng)計學(xué)分析應(yīng)用獨立樣本t檢驗比較2組標本間的差異,p0.05視為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果：1.AG490能緩解EAMG大鼠肌無力臨床癥狀。2.AG490抑制淋巴細胞和CD4+T細胞的增殖。3.AG490抑制細胞因子IL-6、IL-21的表達。4.AG490降低EAMG大鼠血清中抗R97-116抗體水平。結(jié)論：JAK2/STAT3通路抑制劑AG490通過抑制細胞因子IL-6及IL-21的分泌,從而降低血清中抗R97-116抗體IgG、IgG2b水平,緩解EAMG大鼠病情。為臨床上治療重癥肌無力提供了新的思路。
【關(guān)鍵詞】：AG490 實驗性自身免疫性重癥肌無力 IL-6 IL-21 IgG IgG2b
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R746.1
【目錄】：

• 中文摘要6-8
• 英文摘要8-11
• 符號說明11-12
• 前言12-16
• 材料與方法16-22
• 結(jié)果22-24
• 討論24-36
• 結(jié)論36-38
• 附圖38-42
• 參考文獻42-50
• 致謝50-52
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文目錄52-54
• 學(xué)位論文評閱及答辯情況表54

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本文編號：663910