本文關(guān)鍵詞：核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑對(duì)血管生成和淋巴管生成的作用和機(jī)制研究

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【摘要】：目的:雞尾酒療法使得HIV陽性病人面對(duì)的臨床挑戰(zhàn)從免疫缺陷轉(zhuǎn)移到心血管疾病等慢性疾病。然而,雞尾酒療法在生理性血管生長(zhǎng)中的作用并不清楚。本文研究了雞尾酒療法骨干藥物——核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)對(duì)血管和淋巴管生成的影響。方法:利用體外細(xì)胞生長(zhǎng)檢測(cè)研究?jī)?nèi)皮細(xì)胞的凋亡、增殖和遷移,體內(nèi)耳部和膠栓模型研究血管/淋巴管生成,Western blot檢測(cè)信號(hào)通路,免疫熒光顯微鏡技術(shù)檢測(cè)膜受體內(nèi)吞。結(jié)果:藥理濃度下,3種不同類型的NRTIs藥物(TDF、AZT和3TC)在體內(nèi)和體外都可以通過影響內(nèi)皮細(xì)胞的增殖與遷移抑制血管和淋巴管生成。相對(duì)應(yīng)的,NRTIs顯著抑制了血管內(nèi)皮中VEGFR2和FGFR1信號(hào)通路以及淋巴管內(nèi)皮中VEGFR3信號(hào)通路,并且NRTI對(duì)受體酪氨酸激酶(RTK)信號(hào)通路的調(diào)控具有專一性。但是,3種NRTIs對(duì)RTK信號(hào)通路的負(fù)調(diào)控作用機(jī)制不同:AZT通過抑制RTK蛋白的成熟;而TDF和3TC則通過抑制RTK受體進(jìn)入EEA1內(nèi)吞小泡調(diào)控RTK的內(nèi)吞。另一方面,我們發(fā)現(xiàn)NRTIs直接引起線粒體功能的紊亂,導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生過量的線粒體來源ROS。線粒體ROS清除劑Mn TMPy P可以有效逆轉(zhuǎn)NRTIs導(dǎo)致的內(nèi)皮細(xì)胞血管生成和淋巴管生成的功能障礙。結(jié)論:NRTIs引起細(xì)胞線粒體中產(chǎn)生過量的ROS,從而損傷內(nèi)皮細(xì)胞的RTK信號(hào)通路,最終負(fù)向調(diào)控血管生成和淋巴管生成。
【作者單位】： 浙江大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院浙江大學(xué)空氣污染與健康研究中心;浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院生理系;美國加州大學(xué)洛杉磯分校分子病理醫(yī)學(xué)系;
【關(guān)鍵詞】： 淋巴管生成;血管生成;內(nèi)吞小泡;信號(hào)通路;內(nèi)皮細(xì)胞;雞尾酒療法;免疫缺陷;血管生長(zhǎng);VEGFR;受體酪氨酸激酶;
【分類號(hào)】：R96
【正文快照】： 核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑對(duì)血管生成和淋巴管生成的作用和機(jī)制研究@宋林$浙江大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院浙江大學(xué)空氣污染與健康研究中心!浙江杭州310058 @朱曉龍$浙江大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院浙江大學(xué)空氣污染與健康研究中心!浙江杭州310058 @裘聰$浙江大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院浙江大學(xué)空氣污染與健康，

本文編號(hào)：613122