本文關(guān)鍵詞：糖尿病相關(guān)基因單核苷酸多態(tài)性與胰腺癌相關(guān)性的病例—對(duì)照研究

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【摘要】：研究背景胰腺癌是一種起病隱匿,惡性度極高,預(yù)后差的消化道腫瘤,近年來,胰腺癌的發(fā)病率逐漸上升。由于臨床癥狀不典型,易浸潤轉(zhuǎn)移,且缺乏有效的早期篩查指標(biāo),約半數(shù)以上的患者就診時(shí)已處于中晚期或已失去手術(shù)機(jī)會(huì)。再者,胰腺癌對(duì)化療和放療敏感性不高,五年生存率不足5%,半數(shù)以上的患者在胰腺癌確診的半年內(nèi)死亡,早期診斷是改善胰腺癌預(yù)后的關(guān)鍵所在。單核苷酸多態(tài)性指的是基因組水平上由單個(gè)核苷酸的變異所引起的DNA序列多態(tài)性,廣泛分布于人類基因組中,在人群中出現(xiàn)頻率≥1%。SNP在基因組編碼區(qū)及非編碼區(qū)均有分布,位于編碼區(qū)的非同義SNP (coding SNP, cSNP)可致堿基序列的變化,使以其為模板翻譯的蛋白質(zhì)序列發(fā)生改變,從而影響蛋白質(zhì)的功能。位于非編碼區(qū)的SNP若位于基因調(diào)控序列中,則可通過影響基因的剪接、轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合或mRNA的結(jié)構(gòu)從而上調(diào)或下調(diào)基因的表達(dá)。這兩類具有功能的SNP具有顯著的生物學(xué)意義,被稱為功能多態(tài)性。功能性SNP可能是造成某些疾病(如腫瘤)發(fā)生發(fā)展的原因。胰腺癌的發(fā)生是環(huán)境和基因共同作用的結(jié)果,其中基因與腫瘤密切相關(guān),參與腫瘤的形成,并在腫瘤的發(fā)展過程中起至關(guān)重要的作用。在胰腺癌中,現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一些SNP與胰腺癌的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后相關(guān),但仍需進(jìn)一步廣發(fā)和深入的研究,由于胰腺癌在普通人群中的發(fā)病率不高(中國約4-6/10萬,美國約9-10/10萬),難以對(duì)普通人群進(jìn)行胰腺癌篩查。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn),糖尿病與胰腺癌關(guān)系密切,是胰腺癌的危險(xiǎn)因素之一。有薈萃分析結(jié)果顯示：與非糖尿病患者相比,糖尿病患者胰腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高出82%。但兩者之間的內(nèi)在原因仍不明確。近年來,許多基因?qū)用嫔系难芯堪l(fā)現(xiàn)：某些基因單核苷酸多態(tài)性與糖尿病的發(fā)生相關(guān)。因此,我們推測(cè)糖尿病人胰腺癌高風(fēng)險(xiǎn)的原因可能也與這些基因的多態(tài)性改變有關(guān)�；谝陨�,我們擬探討糖尿病相關(guān)基因單核苷酸多態(tài)性與胰腺癌發(fā)生的相關(guān)性,以期采用基因檢測(cè)的方法對(duì)胰腺癌高危人群(糖尿病患者)進(jìn)行早期預(yù)警,早期發(fā)現(xiàn)胰腺癌。研究目的探討糖尿病相關(guān)單核苷酸多態(tài)性與胰腺癌的相關(guān)性。尋找合適的生物學(xué)標(biāo)記物用于胰腺癌高危人群的早期預(yù)警。方法通過文獻(xiàn)調(diào)研篩選出5個(gè)糖尿病相關(guān)SNP位點(diǎn):TCF7L2(rs290487)、TCF7L2 (rs7903146)、GCKR(rs780094)、PPARG(rs 1801282)、ADIPOQ(rs 1501299),上述SNP在結(jié)腸癌、乳腺癌等腫瘤中有所報(bào)道,但在胰腺癌中幾乎沒有研究。采用病例-對(duì)照研究的方法,收集浙江大學(xué)附屬第二醫(yī)院198例新發(fā)胰腺癌患者及200例健康體檢者的一般臨床資料(包括性別、年齡、BMI、吸煙史、飲酒史、糖尿病史、家族史),并抽取外周血2m1,提取DNA,采用Snapshot測(cè)序法進(jìn)行基因分型,SPSS統(tǒng)計(jì)分析5個(gè)糖尿病相關(guān)基因單核苷酸多態(tài)性與胰腺癌的相關(guān)性。結(jié)果1、單因素分析顯示：吸煙、飲酒、糖尿病史是胰腺癌的危險(xiǎn)因素。在多因素分析后,發(fā)現(xiàn)飲酒與胰腺癌發(fā)生無關(guān),而吸煙和糖尿病始終胰腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素,吸煙：OR=2.288,95%CI:1.249-4.193, P=0.007;糖尿�。篛R-12.090, 95%CI:6.038-24.209, P 0.001;飲酒：OR=1.510,95%CI:0.811-2.812, P=0.194.2、5個(gè)SNP與胰腺癌相關(guān)性病例對(duì)照研究結(jié)果顯示：TCF7L2基因rs290487位點(diǎn),T/T基因型在實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組問有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,P=-0.010,且是胰腺癌發(fā)生的一個(gè)危險(xiǎn)因素,OR=2.093 (95%CI:1.183-3.703).在調(diào)整性別、年齡、吸煙、飲酒、糖尿病狀態(tài)后,rs290487位點(diǎn)CT的多態(tài)性改變?nèi)允且认侔┑囊粋�(gè)危險(xiǎn)因素(C/T-T/T基因型vs C/C基因型：OR=1.916,95%CI:1.064-3.449, P-0.030),其余位點(diǎn)未發(fā)現(xiàn)與胰腺癌相關(guān)。3、分層分析結(jié)果顯示：在年齡分層中,TCF7L2基因rs290487位點(diǎn)CT基因型與早發(fā)型胰腺癌的發(fā)生相關(guān)C/T+T/T基因型vs CC基因型,P0.001,OR=4.983,95%CI:1.971-12.596.在吸煙程度的分層中,未吸煙患者TCF7L2基因rs290487位點(diǎn)T-SNP是胰腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素(T/T，基因型：OR=2.440,95%CI：1.201-4.955,P=0.012),而在吸煙患者中則不構(gòu)成胰腺癌的危險(xiǎn)因素(P0.05)。在飲酒程度的分層中,未飲酒患者rs290487位點(diǎn)CT多態(tài)性改變是胰腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素(T/T基因型：3R= 2.156,95%CI:1.085-4.283, P= 0.027).4、5個(gè)SNP與糖尿病相關(guān)性病例-對(duì)照研究結(jié)果顯示：除TCF7L2基因rs7903146位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性與糖尿病無關(guān)外(P0.05),其余4個(gè)SNP均與糖尿病發(fā)生相關(guān)。結(jié)論U TCF7L2基因rs290487OT單核苷酸多態(tài)性與胰腺癌發(fā)生相關(guān),是胰腺癌發(fā)生的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。2、吸煙是胰腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素,吸煙程度與胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。TCF7L2基因rs290487 CT多態(tài)性改變是胰腺癌的發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,與吸煙無交互作用。
【關(guān)鍵詞】：胰腺癌 糖尿病 單核苷酸多態(tài)性 SNP 吸煙 飲酒
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R587.1;R735.9
【目錄】：

• 致謝4-6
• 中文摘要6-10
• 英文摘要10-14
• 英文縮寫注釋14-18
• 前言18-22
• 材料與方法22-33
• 1 材料22-24
• 2 方法24-26
• 3 DNA瓊脂糖凝膠電泳鑒定DNA質(zhì)量26-29
• 4 基因型分型29-32
• 5 統(tǒng)計(jì)分析32-33
• 結(jié)果33-45
• 1 研究對(duì)象基本情況33-34
• 2 HARDY-WEINBERG平衡遺傳檢驗(yàn)及最小等位基因頻率檢驗(yàn)34-35
• 3 SNP基因分型結(jié)果35-42
• 4 SNP等位基因在不同年齡人群中的分布42-43
• 5 SNP等位基因在不同吸煙程度人群中的分布情況43-44
• 6 SNP等位基因在不同飲酒程度人群中的分布情況44-45
• 討論45-49
• 結(jié)論49-50
• 參考文獻(xiàn)50-57
• 綜述57-76
• 參考文獻(xiàn)67-76
• 個(gè)人簡(jiǎn)介76

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