本文關(guān)鍵詞：HIV-1亞型及其耐藥突變的分子流行病學(xué)研究

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【摘要】：研究背景與目的：目前我國HIV感染者中流行的HIV-1亞型種類復(fù)雜、多樣,且流行分布具有明顯的時(shí)間、地點(diǎn)和人群分布差異。研究表明,HIV-1亞型與艾滋病病程及其耐藥突變具有一定的關(guān)聯(lián)。隨著我國艾滋病流行模式的轉(zhuǎn)變和抗病毒治療規(guī)模的不斷擴(kuò)大,有必要開展系統(tǒng)全面的HIV-1亞型及其耐藥突變的分子流行病學(xué)調(diào)查,從分子水平揭示HIV-1的流行信息和流行趨勢。目前性傳播已成為我國HIV的主要傳播途徑,本研究通過Meta分析,在系統(tǒng)全面地了解我國HIV經(jīng)性傳播人群中HIV-1亞型流行分布特征的基礎(chǔ)上,開展本次的分子流行病學(xué)調(diào)查研究,以初步了解無錫市HIV-1亞型及耐藥突變的流行分布情況,并結(jié)合常規(guī)工作中關(guān)于HIV/AIDS的流調(diào)、隨訪、治療等信息,以初步探討HIV-1感染病程和耐藥的可能影響因素,旨在為該市艾滋病的防治工作提供有價(jià)值的信息。研究方法：1. Meta分析：檢索PubMed、Web of Science、CNKI、CBM、萬方等數(shù)據(jù)庫,收集公開發(fā)表的有關(guān)中國HIV-1亞型的研究文獻(xiàn)。按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)的篩選和數(shù)據(jù)提取,運(yùn)用Freeman-Tukey雙反正弦變換法對不同病毒亞型的流行率進(jìn)行合并計(jì)算,并從研究時(shí)間、研究地點(diǎn)和研究人群三個(gè)方面進(jìn)行亞組分析。Meta分析軟件包括R 3.2.1和SAS 9.3。2.HIV-1亞型分析：以無錫市疾控中心2012～2013年常規(guī)CD4監(jiān)測隨訪隊(duì)列中的343例HIV/AIDS患者為研究對象,在知情同意的基礎(chǔ)上進(jìn)行流行病學(xué)個(gè)案調(diào)查和靜脈血采集,并采用巢式PCR擴(kuò)增env和pol區(qū)的部分基因片段后送至生物公司測序,根據(jù)env和pol的部分基因序列進(jìn)行病毒亞型分析。3.HIV-1耐藥突變分析：將279例研究對象的pol基因序列(覆蓋pol區(qū)的蛋白酶基因全長及反轉(zhuǎn)錄酶1-280位左右的密碼子序列)提交至美國斯坦福大學(xué)HIV耐藥數(shù)據(jù)庫,進(jìn)行耐藥基因突變分析。4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：建立Excel數(shù)據(jù)庫,使用SAS 9.3或SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。定性資料采用率或構(gòu)成比描述,用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法或Kruskal-Wallis法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,P0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；定量資料采用均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)描述。采用重復(fù)測量資料的方差分析進(jìn)行CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)變化差異的分析,采用非條件Logistic回歸或生存分析進(jìn)行HIV病程和耐藥的影響因素分析。研究結(jié)果：1. Meta分析共納入130篇文獻(xiàn),包括18725例成功分型的樣本。CRF01_AE、B、 CRF07_BC、CRF08_BC和C亞型的合并流行率分別為44.54%(95%CI:40.81-48.30)、 18.31%(95%CI:14.71-22.17)、16.45%(95%CI:13.82-19.25)、2.55%(95%CI:1.56-3.73)、 0.37%(95%CI:0.11-0.72)。分層分析發(fā)現(xiàn),B亞型在性傳播感染人群中的流行率呈下降趨勢,而CRF01_AE、CRF07_BC在性傳播感染人群中和CRF08_BC在異性傳播感染人群中的流行率呈上升趨勢,且不同地區(qū)的HIV-1亞型分布呈現(xiàn)明顯差異。2.最終有313例研究對象成功進(jìn)行HIV-1分型,其中CRF01_AE所占比例最高,達(dá)49.4%(155/313),其他亞型及流行比例分別為CRF07_BC 16.9%(53/313)、B 12.8% (40/313)、CRF08_BC 9.3%(29/313)、CRF67_01B 3.8%(12/313)、CRF68_01B 1.9% (6/313)、CRF02 AG 0.3%(1/313)、CRF59 01B 0.3%(1/313)、C 0.3%(1/313)和URFs 4.8%(15/313),不同性別、年齡和傳播途徑間的病毒亞型分布存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.01)。3.279例研究對象中,共發(fā)現(xiàn)36例存在耐藥基因突變，耐藥率為5.0%(14/279)其中床用藥人群的耐藥率為1.8%(4/220),用藥人群的耐藥率為16.9%(10/59)，，二者存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。耐藥突變主要包括D30N、L90M、K65R、M184IV、K103N和Y181C等點(diǎn)突變所引起的不同類型抗病毒藥物的高度或中度耐藥,而其他耐藥突變則引起低度或潛在低度耐藥。4.病程的影響因素分析發(fā)現(xiàn),HIV-1 CRF07/08_BC毒株感染相對B亞型,病程進(jìn)展緩慢(OR=0.312,95%CI:0.134～0.728),然而CRF07/08_BC毒株感染者合并耐藥突變較B業(yè)型毒株感染者合并耐藥突變的病程進(jìn)展更快(OR=12.276,95%CI:2.255～ 66.830);耐藥的影響因素分析發(fā)現(xiàn),HIV確診時(shí)年齡是產(chǎn)生耐藥的保護(hù)因素(OR=0.930, 95%CI:0.909～0.987),即HIV確診時(shí)年齡越小越易發(fā)生耐藥。研究結(jié)論：1.中國HIV-1經(jīng)性傳播人群的亞型分布存在較大的時(shí)間變異性和地區(qū)差異性,HIV-1的高度變異性給艾滋病的監(jiān)測、預(yù)防和控制帶來了極大挑戰(zhàn)。2.目前無錫市流行的HIV-1毒株種類復(fù)雜多樣,為有效控制新的重組毒株的產(chǎn)生與流行,應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)不同高危人群的健康教育和行為干預(yù),并嚴(yán)密監(jiān)測HIV-1亞型的流行動(dòng)態(tài)。3.相對B亞型,non-B亞型中的CRF07/08_BC感染后病程進(jìn)展緩慢,然而CRF07/08_BC感染合并耐藥突變較B亞型感染合并耐藥突變的病程進(jìn)展更快,其作用機(jī)制需給予進(jìn)一步的探討。4.該地區(qū)HIV-1耐藥株的傳播尚處于低流行態(tài)勢,耐藥突變主要由已有抗病毒藥物的使用所誘發(fā),然而藥物間的交叉耐藥及耐藥株的傳播警示該地區(qū)應(yīng)加強(qiáng)HIV-1/AIDS人群的耐藥監(jiān)測。
【關(guān)鍵詞】：人類免疫缺陷病毒Ⅰ型 亞型 耐藥 基因突變
【學(xué)位授予單位】：東南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R512.91
【目錄】：

• 摘要5-8
• Abstract8-14
• 縮略詞中英文對照14-15
• 前言15-19
• 第一章 中國HIV-1經(jīng)性傳播人群中不同亞型毒株流行率的Meta分析19-31
• 1.1 材料與方法20-21
• 1.1.1 文獻(xiàn)檢索20
• 1.1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)20
• 1.1.3 數(shù)據(jù)提取20-21
• 1.1.4 統(tǒng)計(jì)分析21
• 1.2 結(jié)果21-28
• 1.2.1 文獻(xiàn)檢索21-22
• 1.2.2 納入文獻(xiàn)基本特征22
• 1.2.3 不同HIV-1亞型流行率22
• 1.2.4 亞組分析22-23
• 1.2.5 發(fā)表偏倚評(píng)估23-28
• 1.3 討論28-31
• 第二章 無錫市HIV-1亞型及其與疾病進(jìn)程間的關(guān)聯(lián)研究31-57
• 2.1 研究對象與方法31-37
• 2.1.1 研究對象31
• 2.1.2 個(gè)案調(diào)查31
• 2.1.3 靜脈血采集31
• 2.1.4 CD4+T淋巴細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)31-32
• 2.1.5 基因擴(kuò)增及測序32-35
• 2.1.6 病毒亞型判定35
• 2.1.7 病程進(jìn)展分組35
• 2.1.8 實(shí)驗(yàn)質(zhì)量控制35-36
• 2.1.9 倫理學(xué)審查36
• 2.1.10 統(tǒng)計(jì)與分析方法36-37
• 2.2 結(jié)果37-52
• 2.2.1 研究對象基本特征37-38
• 2.2.2 nest-PCR擴(kuò)增與測序38
• 2.2.3 系統(tǒng)進(jìn)化樹繪制38-40
• 2.2.4 基因離散率40-43
• 2.2.5 HIV-1基因分型結(jié)果43
• 2.2.6 不同流行病學(xué)特征的亞型分布43-45
• 2.2.7 HIV-1亞型與病程間的關(guān)聯(lián)分析45-52
• 2.3 討論52-57
• 第三章 無錫市HIV-1毒株耐藥基因變異研究57-69
• 3.1 研究對象與方法57-58
• 3.1.1 研究對象57
• 3.1.2 序列分析57-58
• 3.1.3 倫理學(xué)審查58
• 3.1.4 統(tǒng)計(jì)分析方法58
• 3.2 結(jié)果58-66
• 3.2.1 研究對象基本特征58-60
• 3.2.2 HIV-1耐藥分布60
• 3.2.3 耐藥基因突變位點(diǎn)60-63
• 3.2.4 HIV-1亞型與耐藥63-64
• 3.2.5 HIV-1耐藥影響因素分析64-66
• 3.3 討論66-69
• 小結(jié)69-71
• 參考文獻(xiàn)71-79
• 附錄79-85
• 綜述：HIV-1基因型的分子流行病學(xué)研究進(jìn)展85-99
• 參考文獻(xiàn)92-99
• 致謝99-101
• 作者簡介101

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