21世紀以來,以糖尿病與肥胖癥為代表的代謝性疾病的發(fā)病率顯著升高,對于這些疾病的研究也在逐年增加。膽汁酸是調(diào)節(jié)機體營養(yǎng)吸收,糖類與脂質(zhì)代謝的重要生理因子。維持膽汁酸穩(wěn)態(tài)對于維持機體代謝穩(wěn)態(tài)與預(yù)防機體代謝紊亂具有重要意義。法尼醇X受體FXR作為機體主要的膽汁酸受體,廣泛分布于肝臟,小腸等與膽汁酸代謝密切相關(guān)的器官中,一方面在膽汁酸代謝途徑中扮演了重要角色,另一方面也在脂質(zhì)代謝,葡萄糖代謝等方面起到了關(guān)鍵作用�；谏鲜鎏卣�,FXR具有成為相關(guān)代謝疾病的新型藥物靶點的潛質(zhì)。FXR在膽汁酸代謝中主要通過對相關(guān)蛋白的表達水平進行調(diào)節(jié),從而參與了以下機制的調(diào)控:抑制膽汁酸代謝核心限速酶CYP7A1的表達,降低肝臟中膽汁酸的合成;上調(diào)肝臟中分泌載體膽汁酸流出轉(zhuǎn)運蛋白BSEP的表達,促進肝臟中膽汁酸的分泌;下調(diào)肝臟中重吸收載體�；悄懰徕c共轉(zhuǎn)運多肽NTCP與有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽OATP的表達,抑制肝臟中膽汁酸的重吸收過程;下調(diào)腸道中重吸收載體膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白ASBT的表達,抑制腸道中膽汁酸的重吸收過程。同時也有研究表明,FXR的小分子配體藥物有助于改善各類代謝疾病的癥狀,包括非酒精性脂肪肝,二型糖尿病,肥胖...

【文章頁數(shù)】：67 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

圖1-2核受體超家族的簡化系統(tǒng)發(fā)育樹[3]

哈爾濱工業(yè)大學(xué)理學(xué)碩士學(xué)位論文-9-圖1-2核受體超家族的簡化系統(tǒng)發(fā)育樹[3]1.2法尼醇X受體1.2.1膽汁酸代謝途徑膽汁酸是由肝臟中的膽固醇通過兩種不同的代謝途徑合成，分別稱為經(jīng)典途徑（classic）和替代途徑（alternative），如圖1-3所示。經(jīng)典途徑又稱中性（n....

圖1-3肝臟與小腸中初級次級膽汁酸合成代謝途徑示意圖[19]

哈爾濱工業(yè)大學(xué)理學(xué)碩士學(xué)位論文-10-途徑[18]。研究表明，膽汁酸不僅在腸道中作為脂質(zhì)與脂溶性維生素的乳化劑，同時也是核受體與G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體（Gprotein-coupledbileacidreceptor，GPBAR1，或TGR5）的激活配體。被膽汁酸所激活的核受體包括....

圖1-4FXR-RXR異源二聚體示意圖[5]

哈爾濱工業(yè)大學(xué)理學(xué)碩士學(xué)位論文-11-1.2.2法尼醇X受體FXR最初，法尼醇X受體（FarnesoidXReceptor,FXR）是被鑒定為一種孤兒核受體，由甲羥戊酸途徑的關(guān)鍵中間體法尼醇衍生物激活[20]。后續(xù)研究證實FXR具有多種有效配體，包括CDCA，LCA，DCA以及C....

圖3-1鎳柱親和層析色譜

哈爾濱工業(yè)大學(xué)理學(xué)碩士學(xué)位論文-41-第3章實驗結(jié)果與討論3.1FXR蛋白片段的表達與純化3.1.1FXR蛋白片段的表達為了使FXR蛋白片段在大腸桿菌中可溶表達，我們嘗試了多種載體及Tag。其中pET28a載體的表達量較低，而在pET22a載體中表達量稍有提升，但包涵體過多。根據(jù)....

本文編號：3937790