21世紀(jì)以來(lái),以糖尿病與肥胖癥為代表的代謝性疾病的發(fā)病率顯著升高,對(duì)于這些疾病的研究也在逐年增加。膽汁酸是調(diào)節(jié)機(jī)體營(yíng)養(yǎng)吸收,糖類(lèi)與脂質(zhì)代謝的重要生理因子。維持膽汁酸穩(wěn)態(tài)對(duì)于維持機(jī)體代謝穩(wěn)態(tài)與預(yù)防機(jī)體代謝紊亂具有重要意義。法尼醇X受體FXR作為機(jī)體主要的膽汁酸受體,廣泛分布于肝臟,小腸等與膽汁酸代謝密切相關(guān)的器官中,一方面在膽汁酸代謝途徑中扮演了重要角色,另一方面也在脂質(zhì)代謝,葡萄糖代謝等方面起到了關(guān)鍵作用�；谏鲜鎏卣�,FXR具有成為相關(guān)代謝疾病的新型藥物靶點(diǎn)的潛質(zhì)。FXR在膽汁酸代謝中主要通過(guò)對(duì)相關(guān)蛋白的表達(dá)水平進(jìn)行調(diào)節(jié),從而參與了以下機(jī)制的調(diào)控:抑制膽汁酸代謝核心限速酶CYP7A1的表達(dá),降低肝臟中膽汁酸的合成;上調(diào)肝臟中分泌載體膽汁酸流出轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白BSEP的表達(dá),促進(jìn)肝臟中膽汁酸的分泌;下調(diào)肝臟中重吸收載體�；悄懰徕c共轉(zhuǎn)運(yùn)多肽NTCP與有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽OATP的表達(dá),抑制肝臟中膽汁酸的重吸收過(guò)程;下調(diào)腸道中重吸收載體膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ASBT的表達(dá),抑制腸道中膽汁酸的重吸收過(guò)程。同時(shí)也有研究表明,FXR的小分子配體藥物有助于改善各類(lèi)代謝疾病的癥狀,包括非酒精性脂肪肝,二型糖尿病,肥胖...

【文章頁(yè)數(shù)】：67 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

圖1-2核受體超家族的簡(jiǎn)化系統(tǒng)發(fā)育樹(shù)[3]

哈爾濱工業(yè)大學(xué)理學(xué)碩士學(xué)位論文-9-圖1-2核受體超家族的簡(jiǎn)化系統(tǒng)發(fā)育樹(shù)[3]1.2法尼醇X受體1.2.1膽汁酸代謝途徑膽汁酸是由肝臟中的膽固醇通過(guò)兩種不同的代謝途徑合成，分別稱(chēng)為經(jīng)典途徑（classic）和替代途徑（alternative），如圖1-3所示。經(jīng)典途徑又稱(chēng)中性（n....

圖1-3肝臟與小腸中初級(jí)次級(jí)膽汁酸合成代謝途徑示意圖[19]

哈爾濱工業(yè)大學(xué)理學(xué)碩士學(xué)位論文-10-途徑[18]。研究表明，膽汁酸不僅在腸道中作為脂質(zhì)與脂溶性維生素的乳化劑，同時(shí)也是核受體與G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體（Gprotein-coupledbileacidreceptor，GPBAR1，或TGR5）的激活配體。被膽汁酸所激活的核受體包括....

圖1-4FXR-RXR異源二聚體示意圖[5]

哈爾濱工業(yè)大學(xué)理學(xué)碩士學(xué)位論文-11-1.2.2法尼醇X受體FXR最初，法尼醇X受體（FarnesoidXReceptor,FXR）是被鑒定為一種孤兒核受體，由甲羥戊酸途徑的關(guān)鍵中間體法尼醇衍生物激活[20]。后續(xù)研究證實(shí)FXR具有多種有效配體，包括CDCA，LCA，DCA以及C....

圖3-1鎳柱親和層析色譜

哈爾濱工業(yè)大學(xué)理學(xué)碩士學(xué)位論文-41-第3章實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論3.1FXR蛋白片段的表達(dá)與純化3.1.1FXR蛋白片段的表達(dá)為了使FXR蛋白片段在大腸桿菌中可溶表達(dá)，我們嘗試了多種載體及Tag。其中pET28a載體的表達(dá)量較低，而在pET22a載體中表達(dá)量稍有提升，但包涵體過(guò)多。根據(jù)....

本文編號(hào)：3937790