本文關(guān)鍵詞：核基因Tribble3調(diào)控MAPK信號(hào)通路在糖尿病腎病中的作用及機(jī)制，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：背景 糖尿病是一種全球疾病,而且其在全球范圍的增長(zhǎng)速度非�？�。糖尿病腎病(diabetic nephropathy, DN)是糖尿病重要的微血管并發(fā)癥之一,還是糖尿病患者主要的致殘、致死原因,其發(fā)病率也在不斷升高。DN已成為終末期腎病(end-stage renal disease, ESRD)的主要原因之一�，F(xiàn)在越來(lái)越多證據(jù)表明,糖尿病腎病最終會(huì)演變成腎臟纖維化,而其具體發(fā)生機(jī)制仍未完全闡明。因此,深入研究探討糖尿病腎病的分子發(fā)生機(jī)制,為延緩糖尿病腎病發(fā)展進(jìn)程提供新的科學(xué)理論依據(jù)是具有長(zhǎng)遠(yuǎn)意義的。 DN的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,其發(fā)生與發(fā)展包括多種因素：高血糖、高血脂、高血壓以及蛋白尿等。高血糖(Hyperglycemia)作為糖尿病的基本臨床癥狀,是引起糖尿病諸多并發(fā)癥的主要原因,同樣也是DN的主要致病因素。高血糖能夠刺激腎臟固有細(xì)胞和非固有細(xì)胞分泌產(chǎn)生多種炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子造成腎臟結(jié)構(gòu)和功能的改變,這是目前一致認(rèn)可的DN發(fā)病機(jī)制。 Tribbles基因是2000年在果蠅體內(nèi)新發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)細(xì)胞死亡誘導(dǎo)蛋白激酶,它是一種核基因,可以抑制細(xì)胞有絲分裂、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Tribbles基因作為一個(gè)“腳手架蛋白”(scaffold proteins),可以在多條信號(hào)通路上發(fā)揮重要作用。其家族成員TRB3定位于人類染色體20p13-p12.2,而2型糖尿病的相關(guān)基因也定位于此位置,提示TRB3與糖尿病有著天然的聯(lián)系。TRB3可以參與多種細(xì)胞的增殖分化調(diào)節(jié),在肝臟、脾臟、胰腺、胸腺、心臟和腎臟中均有表達(dá)。Du等發(fā)現(xiàn)與野生小鼠相比,在db/db小鼠的肝臟中TRB3的mRNA和蛋白表達(dá)量明顯升高,TRB3表達(dá)量的升高促進(jìn)了血糖及糖耐量升高。劉進(jìn)穩(wěn)等研究發(fā)現(xiàn)TRB3的表達(dá)量與通過(guò)結(jié)扎單側(cè)輸尿管建立的纖維化模型腎臟組織的纖維化程度呈正相關(guān),由此看出,TRB3不僅與血糖調(diào)節(jié)相關(guān),而且可能參與了纖維化的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。然而,我們并未看到關(guān)于TRB3是否參與了糖尿病腎病的腎臟纖維化發(fā)展的相關(guān)研究。 目的 1.探討TRB3在db/db小鼠腎臟中的表達(dá)； 2.探討TRB3與db/db小鼠腎臟TGF-β1的表達(dá)及其與纖維化程度的相關(guān)性。方法 12周齡雄性C57BL/KSJ背景2型糖尿病腎病db/db小鼠15只及同周齡db/m小鼠15只,其中db/db小鼠為糖尿病腎病模型組(DN組),db/m小鼠為正常對(duì)照組(C組),所有動(dòng)物均標(biāo)準(zhǔn)飼料喂養(yǎng)。實(shí)驗(yàn)過(guò)程中進(jìn)行下列指標(biāo)監(jiān)測(cè)：(1)每周監(jiān)測(cè)隨機(jī)血糖1次。(2)兩組小鼠分別在16、20、25周齡取材,取材前1d,收集各小鼠24h尿液,測(cè)定尿蛋白濃度并計(jì)算24h尿蛋白量(UAE)。(3)取材前將所有小鼠禁食12h并稱其體質(zhì)量(BW),心臟取血進(jìn)行血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)檢測(cè)。(4)通過(guò)蘇木精-伊紅(HE)染色、高碘酸-無(wú)色品紅(PAS)染色、馬松三色(Masson)染色觀察腎組織病理改變,并計(jì)算腎小球系膜基質(zhì)相對(duì)面積和間質(zhì)纖維化程度。(5)免疫組化法檢測(cè)TRB3蛋白在小鼠腎組織中的表達(dá)。(6)RT-PCR、Western blotting分別檢測(cè)TRB3、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-01(TGF-β1) mRNA及蛋白水平的變化。 結(jié)果 1.生化指標(biāo) C組隨機(jī)血糖保持平穩(wěn),而DN組血糖升高趨勢(shì)明顯,且在16周時(shí)兩組血糖差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)。與同周齡C相比,DN的UAE、Scr和BUN均明顯升高(P0.05,P0.01)。 2.腎組織病理 兩組小鼠均未發(fā)現(xiàn)典型糖尿病腎病的K-W結(jié)節(jié)性表現(xiàn)及明顯的間質(zhì)纖維化。3個(gè)時(shí)間點(diǎn)C組小鼠腎小球及系膜區(qū)均未見(jiàn)明顯異常改變及PAS陽(yáng)性物質(zhì)；DN組可見(jiàn)毛細(xì)血管壁和系膜區(qū)PAS染色陽(yáng)性,腎小球肥大,毛細(xì)血管基底膜增厚,系膜基質(zhì)增多,系膜區(qū)增寬。兩組小鼠腎小球系膜及基底膜相對(duì)面積在20、25周齡時(shí)有顯著差異(P0.01),腎間質(zhì)纖維組織相對(duì)面積在16、20、25周齡時(shí)有顯著差異(P0.01)。 3.免疫組織化學(xué)染色檢測(cè)TRB3 結(jié)果顯示TRB3在兩組小鼠的腎臟組織中都有表達(dá),且表達(dá)于腎小球固有細(xì)胞及腎小管上皮細(xì)胞的胞核內(nèi)。 4.實(shí)時(shí)定量PCR、免疫印跡Western blotting檢測(cè) 與C組相比,20、25周DN組TRB3、TGF-β1mRNA顯著升高(P0.05,P0.01),20周TRB3蛋白,25周TRB3、TGF-β1蛋白水平均顯著升高(P0.05,P0.01),且均隨病程進(jìn)展呈上升趨勢(shì)。 5.相關(guān)性分析 DN組TRB3蛋白表達(dá)與TGF-β1表達(dá)水平呈正相關(guān)(r=0.944,P0.01),并且與腎間質(zhì)纖維化程度具有正相關(guān)性(r=0.857,P0.05)。結(jié)論 1. Db/db鼠,在Leptin受體基因上存在G→T點(diǎn)突變,腎小球肥大、蛋白尿及腎小球硬化等腎臟畸形在db/db鼠上的表現(xiàn)非常顯著,與人類糖尿病腎病具有明顯相似性。 2.腎小球肥大,毛細(xì)血管基底膜增厚,系膜區(qū)增寬,PAS染色陽(yáng)性是糖尿病腎病的主要病理改變。 3.TRB3在小鼠腎臟組織中有表達(dá)。 4.與同周齡db/m小鼠相比,TRB3在db/db小鼠腎臟組織中表達(dá)量升高,且與TGF-β1的表達(dá)量及間質(zhì)纖維化程度存在明顯正相關(guān),提示TRB3可能參與糖尿病腎病腎臟纖維化的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。 背景 許多研究已經(jīng)證實(shí),腎小球硬化和間質(zhì)纖維化是糖尿病腎病(DN)的主要病理特征,尤其是在DN發(fā)展的中后期。其中,細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的沉積是導(dǎo)致腎小球硬化的主要病理改變,如由TGF-β1調(diào)節(jié)的多種膠原蛋白、纖連蛋白(FN)的積聚。DN的發(fā)病中,在ECM的沉積與系膜膨脹過(guò)程中腎小球系膜細(xì)胞起重要作用,TGF-β1是ECM合成的核心細(xì)胞因子,它對(duì)于糖尿病條件下系膜的纖維化與肥大有重要作用。大量研究顯示,ECM的主要成分是Ⅰ-Ⅳ型膠原蛋白及其一系列代謝產(chǎn)物。 MAPKs是脊椎動(dòng)物體內(nèi)廣泛存在的絲氨酸／蘇氨酸蛋白調(diào)節(jié)激酶,MAPK鏈?zhǔn)钦婧松镄盘?hào)傳遞網(wǎng)絡(luò)中的重要途徑之一,此信號(hào)通路在基因表達(dá)調(diào)控過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。MAPK含有三個(gè)經(jīng)典的亞家族途徑,包括細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶1/2(ERK1/2),P38MAPK和c-Jun氨基末端激酶(JNK)。有研究結(jié)果顯示p38MAPK和J'NK在糖尿病腎病的腎臟組織中活性均顯著增強(qiáng),這表明MAPK信號(hào)通路與DN是密切相關(guān)的。 假性激酶Tribble3(TRB3)可以控制細(xì)胞應(yīng)激和生長(zhǎng)及代謝,與胰島素抵抗的發(fā)生具有相關(guān)性。最新研究發(fā)現(xiàn)TRB3可與TGF-β1的下游信號(hào)因子Smad3相互作用,增強(qiáng)TGF-β1信號(hào)通路的活性,可能在纖維化的進(jìn)展中以誘導(dǎo)上皮-間葉轉(zhuǎn)化的方式發(fā)揮促進(jìn)作用,而且早已有臨床研究證實(shí)TRB3R84變構(gòu)體與2型糖尿病引發(fā)的慢性腎病有關(guān)。MAPK鏈作為真核生物基礎(chǔ)的信號(hào)通路與其他諸多通路存在廣泛的交互作用,許多信號(hào)通路最終都要和MAP]通路發(fā)生"cross-talk"。 Trbs作為調(diào)節(jié)MAPK活性的關(guān)鍵因子以及MAPK信號(hào)通路在DN發(fā)病中的重要作用為trb3可能參與DN發(fā)病提供了有力的理論依據(jù)。 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中我們得出結(jié)論TRB3在db/db小鼠的腎臟組織中表達(dá)量升高,且與纖維化因子TGF-β1的表達(dá)量及間質(zhì)纖維化程度呈正相關(guān),此結(jié)果提示我們核基因TRB3可能在糖尿病腎臟纖維化的發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮一定的作用。此外,最近有研究表明TRB3是MAPKs活性的重要調(diào)節(jié)因子。Kiss-Toth等發(fā)現(xiàn)TRBs對(duì)MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的連鎖反應(yīng)具有廣泛和特異的調(diào)控作用,在MAPK、PI3K/AKT、 PPAR等多條重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑調(diào)控中位于"bottle necks"的關(guān)鍵位置。 據(jù)此,我們提出TRB3可通過(guò)對(duì)MAPK信號(hào)途徑活性的調(diào)節(jié)繼而直接參與DN發(fā)病或間接地通過(guò)調(diào)控TGF-β1活性參與DN發(fā)病的重要機(jī)制的假設(shè)。 目的 利用細(xì)胞轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步探討糖尿病腎病中TRB3對(duì)ERK1/2-MAPK和TGF-β1/Smad兩條信號(hào)通路活性的調(diào)控作用,以及對(duì)糖尿病腎病腎臟纖維化因子TGF-β1和Ⅳ型膠原蛋白合成的影響。 方法 本研究以永生化小鼠腎小球系膜細(xì)胞SV40MES13(MMCs)為研究對(duì)象。采用實(shí)時(shí)定量熒光PCR (RT-PCR),蛋白免疫印跡(western blotting)、酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(ELISA)等實(shí)驗(yàn)方法,分別做以下試驗(yàn)觀察： 1.按照培養(yǎng)環(huán)境不同將細(xì)胞大體分為低糖組、高滲組、高糖組,即分別給予葡萄糖(5.5mmol/L)、甘露醇(25mmol/L)、葡萄糖(25mmmol/L)孵育MMCs,檢測(cè)TGF-β1、TRB3、collagen type Ⅳ(Col-Ⅳ) mRNA及蛋白含量； 2.低糖、高滲、高糖環(huán)境刺激MMCs一定時(shí)間后,觀察ERK1/2-MAPK信號(hào)通路活性的變化； 3.設(shè)計(jì)、化學(xué)合成TRB3小干擾RNA,通過(guò)脂質(zhì)體轉(zhuǎn)染MMCs抑制TRB3表達(dá)后,觀察高糖刺激對(duì)ERK1/2-MAPK磷酸化水平及細(xì)胞合成TGF-β1、Col-Ⅳ的mRNA、蛋白含量的變化； 4.給予ERK1/2-MAPK特異性通路阻斷劑PD98059后,高糖對(duì)MMCs合成TGF-β1、 Col-Ⅳ、TRB3的影響。 結(jié)果 1.分別以低糖、高滲、高糖條件孵育MMCs0h、6h、12h、24h、48h。48h內(nèi),高糖時(shí)間依賴性刺激MMCs TRB3、TGF-β1、Col-ⅣmRNA及蛋白質(zhì)合成,mRNA合成量在12h達(dá)到峰值,蛋白合成量在48h達(dá)到峰值(P0.01),而高滲組無(wú)明顯改變,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義； 2.高糖刺激24h以內(nèi),ERK1/2磷酸化水平呈時(shí)間依賴性升高,在24h時(shí)達(dá)到峰值水平(P0.01)； 3.篩選最佳抑制效果TRB3小干擾RNA抑制TRB3表達(dá)后,高糖刺激MMCs12h,TGF-β1、Col-ⅣmRNA顯著下降(P0.01),高糖刺激MMCs24h, TGF-β1/Col-Ⅳ蛋白顯著下降(P0.01)； 4.PD98059可抑制高糖引起的TGF-β1、Col-ⅣmRNA及蛋白下降(P0.01),但TRB3蛋白表達(dá)確明顯升高(P0.01)。 結(jié)論 1.高糖通過(guò)ERK1/2-MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路促進(jìn)細(xì)胞因子TGF-β1、Col-Ⅳ的合成； 2.高糖是TRB3的刺激因子之一,TRB3通過(guò)ERK1/2-MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與TGF-β1、Col-Ⅳ的合成代謝； 3.核基因TRB3與ERK1/2-MAPK信號(hào)通路下游的某些細(xì)胞因子之間可能存在反饋調(diào)節(jié)。
【關(guān)鍵詞】：糖尿病腎病 Tribble3 Db/db小鼠 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1 纖維化 糖尿病腎病 Tribble3 小鼠腎小球系膜細(xì)胞 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1 促分裂原活化蛋白激酶
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R587.2;R692
【目錄】：

• 第一部分 Db/db小鼠腎臟中核基因Tribble3的表達(dá)及其與腎臟纖維化的關(guān)系8-42
• 中文摘要8-11
• ABSTRACT11-15
• 符號(hào)說(shuō)明15-16
• 前言16-18
• 材料與方法18-27
• 結(jié)果27-28
• 討論28-31
• 結(jié)論31-32
• 附表32-35
• 附圖35-40
• 參考文獻(xiàn)40-42
• 第二部分 Tribble3在高糖對(duì)小鼠腎小球系膜細(xì)胞基質(zhì)蛋白合成的影響中的作用及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制42-71
• 中文摘要42-45
• ABSTRACT45-48
• 符號(hào)說(shuō)明48-49
• 前言49-51
• 材料與方法51-56
• 結(jié)果56-58
• 討論58-61
• 結(jié)論61-62
• 附圖62-67
• 參考文獻(xiàn)67-71
• 致謝71-72
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文目錄72-73
• 學(xué)位論文評(píng)閱及答辯情況表73

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8 張照祥;十溴聯(lián)苯醚對(duì)小鼠腦組織的氧化應(yīng)激水平及MAPK信號(hào)通路蛋白作用的研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2011年

9 李婉秋;白藜蘆醇抑制NF-κB和MAPK信號(hào)通路干預(yù)兔動(dòng)脈粥樣硬化的實(shí)驗(yàn)研究[D];昆明醫(yī)科大學(xué);2012年

10 尹華曦;雌激素通過(guò)MAPK信號(hào)通路刺激內(nèi)皮祖細(xì)胞的增殖和遷移[D];瀘州醫(yī)學(xué)院;2012年

  本文關(guān)鍵詞：核基因Tribble3調(diào)控MAPK信號(hào)通路在糖尿病腎病中的作用及機(jī)制，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：387010