目的:系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是一種多系統(tǒng)受累的慢性自身免疫性疾病。臨床表現(xiàn)多種多樣,累及腎臟出現(xiàn)蛋白尿,血尿乃至腎衰竭;心血管系統(tǒng)受累則常出現(xiàn)心包炎,心內(nèi)膜炎及冠狀動(dòng)脈損害。當(dāng)SLE患者出現(xiàn)無(wú)菌性腦炎,腦血管病變,頭痛,急性意識(shí)錯(cuò)亂,認(rèn)知功能減退,情緒障礙及精神病等中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)受累癥狀時(shí),稱之為神經(jīng)精神性狼瘡,即狼瘡腦病(neuropsychiatric SLE,NPSLE)。目前有關(guān)NPSLE的病理機(jī)制仍不清楚。已有臨床研究發(fā)現(xiàn)抗核糖體P蛋白自身抗體(autoantibodies against ribosomal P protein,Anti-P)等來(lái)自SLE患者血清中的自身抗體與NPSLE的神經(jīng)精神癥狀密切相關(guān)。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)這些自身抗體可攻擊大腦海馬區(qū)神經(jīng)元從而造成空間記憶功能的損害。然而既往有關(guān)NPSLE研究大多只檢驗(yàn)了自身抗體對(duì)大腦神經(jīng)元的直接作用,而在CNS中發(fā)揮免疫和神經(jīng)調(diào)節(jié)作用的小膠質(zhì)細(xì)胞卻很少受到關(guān)注。目前已有越來(lái)越多的證據(jù)表明,小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)...

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【學(xué)位級(jí)別】：博士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
英文縮略語(yǔ)
1 前言
2 材料和方法
    2.1 主要試劑和儀器
        2.1.1 主要試劑
        2.1.2 主要儀器及耗材
    2.2 實(shí)驗(yàn)材料和方法
        2.2.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物
        2.2.2 血清收集和Anti-P IgG的純化
        2.2.3 小鼠側(cè)腦室套管植入及微量注射
        2.2.4 米諾環(huán)素給藥處理
        2.2.5 小鼠腦血管活體顯微成像
        2.2.6 小鼠聽(tīng)皮層電極植入手術(shù)過(guò)程
        2.2.7 電生理記錄和聲音刺激
        2.2.8 BBB開(kāi)放,Anti-P IgG注射及腦電圖記錄
        2.2.9 電生理數(shù)據(jù)采集與分析
        2.2.10 建立小膠質(zhì)細(xì)胞消除模型
        2.2.11 小鼠腹側(cè)海馬套管植入手術(shù)
        2.2.12 海馬vCA1區(qū)局部微量注射
        2.2.13 Rapa給藥處理
        2.2.14 行為測(cè)試
        2.2.15 腦組織取材及切片制作
        2.2.16 免疫熒光染色
        2.2.17 實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)腦組織內(nèi)細(xì)胞因子表達(dá)水平
        2.2.18 數(shù)據(jù)分析
實(shí)驗(yàn)一 :側(cè)腦室注射SLE血清對(duì)小鼠腦小膠質(zhì)細(xì)胞及微血管內(nèi)白細(xì)胞活動(dòng)的影響
    3 結(jié)果
        3.1 ICV注射SLE血清后激活小膠質(zhì)細(xì)胞
        3.2 SLE血清觸發(fā)白細(xì)胞向CNS募集
        3.3 SLE血清注射導(dǎo)致腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞活化
        3.4 SLE血清誘導(dǎo)腦組織內(nèi)炎癥因子和趨化因子水平升高
        3.5 米諾環(huán)素治療緩解了SLE血清誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞活化及炎癥反應(yīng)
實(shí)驗(yàn)二 :SLE患者Anti-P IgG對(duì)大腦聽(tīng)覺(jué)穩(wěn)態(tài)反應(yīng)的損害及小膠質(zhì)細(xì)胞的保護(hù)作用
    4 結(jié)果
        4.1 Anti-P IgG造成ASSR反應(yīng)一過(guò)性增強(qiáng)
        4.2 Anti-P IgG激活小膠質(zhì)細(xì)胞
        4.3 當(dāng)小膠質(zhì)細(xì)胞缺失時(shí)Anti-P IgG造成ASSR不可逆損害
        4.4 小膠質(zhì)細(xì)胞缺失后Anti-P IgG導(dǎo)致神經(jīng)元數(shù)量減少
實(shí)驗(yàn)三 :Anti-P IgG對(duì)腹側(cè)海馬CA1 區(qū)介導(dǎo)的社會(huì)認(rèn)知功能的影響
    5 結(jié)果
        5.1 Anti-P IgG損害小鼠社會(huì)認(rèn)知記憶能力
        5.2 Anti-P IgG對(duì)嗅覺(jué)和運(yùn)動(dòng)功能無(wú)顯著影響
        5.3 Anti-P IgG導(dǎo)致海馬神經(jīng)元數(shù)量減少及膠質(zhì)細(xì)胞活化
        5.4 Anti-P IgG增加促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生
        5.5 Rapa緩解Anti-P IgG導(dǎo)致的社交認(rèn)知記憶障礙
        5.6 Rapa緩解Anti-P IgG導(dǎo)致的神經(jīng)數(shù)量減少及膠質(zhì)細(xì)胞活化
        5.7 Rapa抑制Anti-P IgG誘導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生
6 討論
    6.1 SLE患者血清誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞活化及微血管內(nèi)白細(xì)胞響應(yīng)
    6.2 ASSR與 Anti-P IgG誘導(dǎo)的神經(jīng)電生理活動(dòng)異常
    6.3 小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)Anti-P IgG誘導(dǎo)的神經(jīng)損傷的保護(hù)作用
    6.4 Anti-P IgG與社會(huì)認(rèn)知功能障礙
    6.5 Rapa對(duì) Anti-P IgG誘導(dǎo)的腦功能障礙的防治作用
7 結(jié)論
本研究創(chuàng)新性的自我評(píng)價(jià)
參考文獻(xiàn)
綜述
    參考文獻(xiàn)
攻讀學(xué)位期間取得的研究成果
致謝
個(gè)人簡(jiǎn)歷



本文編號(hào)：3789477