研究背景和目的耳聾-肌張力障礙-視神經(jīng)�。―eafness-Dystonia-Optic Neuronopathy,DDON）綜合征,是一種X連鎖隱性遺傳病,主要的臨床特征是感音性聽力損傷、肌張力障礙和視神經(jīng)萎縮。其致病基因?yàn)镈DP1（deafness dystonia peptide 1）/TIMM8A（translocase of inner mitochondrial membrane 8A）,編碼產(chǎn)物為DDP1 蛋白。DDP1與酵母細(xì)胞Tim8同源,是高度保守的線粒體膜間隙（mitochondrial intermembrane space,IMS）蛋白。DDP1 與Tim13形成DDP1-Tim13復(fù)合體,可能協(xié)助了Tim23等線粒體膜蛋白前體的轉(zhuǎn)運(yùn)。已知DDP1-Tim13復(fù)合體的底物包括了檸檬素和arala1,兩者均參與了蘋果酸-天冬氨酸NADH的穿梭途徑。此外,DDP1含量的改變誘導(dǎo)線粒體形態(tài)發(fā)生變化。然而,DDP1的生物學(xué)功能尚不明確,且其生物學(xué)功能研究?jī)H限于體外細(xì)胞的研究,尚無(wú)DDP1基因敲除動(dòng)物模型。前期研究中,我們構(gòu)建了攜帶Timm8a1基因變異（p.123fs... 

【文章來(lái)源】：南方醫(yī)科大學(xué)廣東省

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【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

圖１ＤＤＰ１蛋白結(jié)構(gòu)示意圖

半胱氨酸殘基的小Ｔｉｍ蛋白前體通過(guò)形成２個(gè)分子內(nèi)二硫鍵從而??使蛋白質(zhì)正確折疊，因此能穩(wěn)定存在于線粒體膜間隙中［２６＿２９］。下圖為�。裕酰畹鞍�??的轉(zhuǎn)運(yùn)及組裝機(jī)制的不意圖（圖片來(lái)源：Ｗｉｅｄｅｍａｎｎ?Ｎ，ｅｔａｌ．?Ａｎｎｕａｌ?ｒｅｖｉｅｗ?ｏｆ??ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，?２０１７，?８６：６８５－７１４）?〇??Ｈ??Ｃｙｔｏｓｏｌ?Ｃｙｓ－ｒｉｃｈ?ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ?＾?Ｓ?Ｈ??—??二??ｓ??ＯＭ?ＴＯＭ?４０??－?暴廣?Ｑ??．騰??圖２小Ｔｉｍ蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)及組裝機(jī)制。富含半胱氨酸殘基的小Ｔｉｍ蛋白前體以非折疊和還原狀??態(tài)存在于胞質(zhì)中。小Ｔｉｍ蛋白前體通過(guò)ＴＯＭ復(fù)合體進(jìn)入線粒體膜間隙內(nèi)，Ｍｉａ４０與其結(jié)合后??通過(guò)氧化反應(yīng)使小Ｔｉｍ蛋白形成分子內(nèi)二硫鍵。隨后，Ｍｉａ４０被Ｅｒｖｌ再氧化，還原的Ｅｒｖｌ將??電子移動(dòng)到Ｃｙｔ．ｃ而被重新氧化。??Ｆｉｇ．?２?Ｔｈｅ?ｉｍｐｏｒｔ?ａｎｄ?ａｓｓｅｍｂｌｙ?ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ?ｏｆ?ｔｈｅ?ｓｍａｌｌ?Ｔｉｍ?ｐｒｏｔｅｉｎｓ．?Ｔｈｅ?ｓｍａｌｌ?Ｔｉｍ?ｐｒｏｔｅｉｎ??ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ?ａｒｅ?ｒｉｃｈｅｄ?ｉｎ?ｃｙｓｔｅｉｎｅ?ｒｅｓｉｄｕｅｓ?ａｎｄ?ｋｅｐｔ?ｉｎ?ａｎ?ｕｎｆｏｌｄｅｄ?ａｎｄ?ｒｅｄｕｃｅｄ?ｓｔａｔｅ?ｉｎ?ｔｈｅ?ｃｙｔｏｓｏｌ．??Ｉｔ?ｅｎｔｅｒｓ?ｔｈｅ?ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ?ｉｎｔｅｒｍｅｍｂｒａｎｅ?ｓｐａｃｅ?ｖｉａ?ｔｈｅ?ＴＯＭ?ｃｏｍｐｌｅｘ，?ａｎｄ?ｔｈｅｎ?ｏｘｉｄｉｚｅｄ?ｂｙ?ｔｈｅ??Ｍｉａ４０，?ｌｅａｄｉｎｇ?ｔｏ?ｔｈｅ?ｆｏｒｍａｔｉｏｎ?ｏｆ?ｉ

線粒體??疾�。郏玻玻�。圖２所示為酵母細(xì)胞線粒體蛋白Ｔｉｍ２３的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程（圖片來(lái)源：Ｐａｓｃｈｅｎ??Ｓ?Ａ，?ｅｔ?ａｌ．?ＥＭＢＯ?Ｊ，?２０００，?１９（２３）：?６３９２－４００．）??ｎ．?Ｓｔ？ｇｅ?Ｉ??Ｔｉｍ２３?ｐｒｅｃｕｒｓｏｃ??＼ｊ＾］Ｑ?．??ＯＭ?１????ＴＯＭ?｛?Ｉｆ＾?１?＼?ＴＯＭ?Ｉ??ＩＭ?—?ＴＩＭ２２?Ａｙ?Ｔ？＊Ｊ２２＞＾？ｒ?｜?１?Ｉ?Ｉ—．?????＾Ｚ３Ｚ３—???Ｉｎｓｅｒｔｅｄ?Ｔｉｍ２３??圖３?Ｔｉｍ８參與線粒體蛋白Ｔｉｍ２３的轉(zhuǎn)運(yùn)示意圖。??ＯＭ：線粒體外膜；ＩＭ：線粒體內(nèi)膜；ＴＯＭ：線粒體外膜轉(zhuǎn)位酶復(fù)合體；ＴＩＭ２２：線粒體內(nèi)??膜轉(zhuǎn)位酶復(fù)合體２２。??Ｆｉｇ．?３?Ｔｈｅ?ｓｃｈｅｍａｔｉｃ?ｄｉａｇｒａｍ?ｏｆ?Ｔｉｍ８ａ?ｉｎｖｏｌｖｅｄ?ｉｎ?ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ?ｐｒｏｔｅｉｎ?Ｔｉｍ２３?ｔｒａｎｓｐｏｒｔ．??ＯＭ：?ｏｕｔｅｒ?ｍｅｍｂｒａｎｅ；?ＩＭ：?ｉｎｎｅｒ?ｍｅｍｂｒａｎｅ；?ＴＯＭ：?ｔｒａｎｓｌｏｃａｓｅ?ｏｆ?ｏｕｔｅｒ?ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ?ｍｅｍｂｒａｎｅ；??Ｔ１Ｍ２２：?ｔｒａｎｓｌｏｃａｓｅ?ｏｆ?ｉｎｎｅｒ?ｍｅｍｂｒａｎｅ?２２．??２．３?Ｉ）ＤＰ１蛋白的生物學(xué)功能研宄??酵母細(xì)胞中，與ＤＤＰ１同源的蛋白Ｔｉｍ８存在于線粒體膜間隙，Ｔｉｍ８的缺失導(dǎo)??致Ｔｉｍｌ３的減少，反之亦然，表明這兩種蛋白通過(guò)形成復(fù)合體而彼此穩(wěn)定＠ＬＴｉｍ８??在線粒體膜間隙內(nèi)與丁丨〇１丨３形成丁丨１１１８－丁丨１１１１３復(fù)合體而調(diào)節(jié)１１｜１１２３的轉(zhuǎn)運(yùn)，該轉(zhuǎn)運(yùn)??功能在線粒體膜電勢(shì)低下時(shí)顯著［


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