研究目的:脂肪代謝紊亂與代謝性疾病如肥胖、2型糖尿病和脂肪肝等密切相關(guān)。脂肪胰島素抵抗,作為脂肪代謝紊亂的表現(xiàn)之一,在肥胖時主要表現(xiàn)出糖攝取減少、脂肪分解代謝的增加,進而導(dǎo)致脂肪酸增多和異位脂肪聚集。目前,關(guān)于脂肪胰島素抵抗的分子機制的研究多聚焦于脂肪組織低氧、炎癥浸潤和脂肪因子異常等機制,然而對于早期脂肪胰島素抵抗病理機制的研究尚不完善。甘油二酯（Diacylglycerol,DAG）-蛋白激酶 C（Protein kinase C,PKC）通路的激活在肝臟、肌肉胰島素抵抗中起到重要調(diào)控作用,且最新研究表明PKCs參與調(diào)控脂肪胰島素抵抗,然而DAG-PKC通路在脂肪組織胰島素抵抗中的作用仍需要深入研究。本研究旨在研究DAG-PKC信號通路在早期脂肪胰島素抵抗中的作用,進一步探討胰島素受體Thr1150磷酸化是否在脂肪胰島素抵抗中起到調(diào)控作用,并以此為靶點提供改善脂肪胰島素抵抗的新思路。研究方法:（1）本研究首先建立了 7天高脂飲食誘導(dǎo)的脂肪胰島素抵抗大鼠模型,應(yīng)用高胰島素正糖鉗夾實驗同時輸注和[1,1,2,3,3-d5]甘油和[U-13C16]棕櫚酸鉀以評估脂肪組織胰島素敏感性,并應(yīng)... 

【文章來源】：吉林大學(xué)吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：114 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

肥胖狀態(tài)下脂肪肥大與脂肪代謝異常[26]

HSL 進一步將 DAG 水解生成甘油一酯。PLIN 也是主要脂肪酶之一，但其具體作用尚未完全清楚，在五種亞型中 PLIN1 主要表達于白色脂肪組織參與調(diào)控脂解作用，研究表明 PLIN的激活可調(diào)節(jié)脂滴表面 HSL激活[29]，此外 PLIN的激活可活化 ATGL共同活化物 CGI-58，進而提高 ATGL活性高達 20倍[30]。胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路維持著脂肪代謝的穩(wěn)態(tài)，對此信號通路穩(wěn)態(tài)的破壞與胰島素抵抗的發(fā)展密切相關(guān)[31]。胰島素抵抗主要表現(xiàn)為脂肪糖攝取、脂肪合成的減少及對脂解作用抑制的減弱。C. Ronald Kahn 科研團隊在基因水平調(diào)控INSR 的表達，以 Cre/loxP 原理建立的脂肪細胞特異性敲除胰島素受體的小鼠模型實驗表明，脂肪特異性敲除INSR的小鼠表現(xiàn)脂肪萎縮減少、胰島素抵抗、脂肪肝和肌肉胰島素抵抗等代謝紊亂[32] [33]。高脂誘導(dǎo)的脂肪胰島素抵抗的發(fā)展中，脂肪自身代謝紊亂可繼發(fā)引起其他器官的代謝改變，深入研究脂肪胰島素抵抗的機制將對改善脂肪及全身胰島素抵抗起到重要意義。

圖 2.3 脂肪代謝異常對外周組織和中樞系統(tǒng)的影響[35]。Fig 2.3 Effect of insulin signaling pathway in the adipocyte[35].3 脂肪胰島素抵抗與中樞系統(tǒng)之間的相互調(diào)控胰島素抵抗不僅發(fā)生于肝臟、肌肉、脂肪等外周器官，近年來眾多研究聚中樞胰島素抵抗與神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的相關(guān)機制[56] [57]。然而，1994年瘦


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