發(fā)布時間：2021-02-21 22:17

　　引言:類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis,RA）是一種慢性、以炎性滑膜炎為主要表現(xiàn)的系統(tǒng)性疾病,其病因至今尚未真正明確。目前,臨床上用于治療RA的藥物大致分為三類即改善病情抗風(fēng)濕藥（disease-modifying antirheumatic drugs,DMARDs）、甾體抗炎藥（steroidal anti-inflammatory drugs,SAIDs）和非甾體抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs）,這些藥物在一定程度上可以對RA的病情有所緩解,然而長期使用后會導(dǎo)致胃腸道反應(yīng)、肝腎損害等不良反應(yīng)的發(fā)生。近些年隨著人們對炎癥免疫通路的深入研究,一些用于治療RA的新型藥物如腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）抑制劑、T細胞抑制劑、細胞因子單抗等被陸續(xù)投入使用,這些新型藥物可以靶向性得治療RA,在一定程度上減少不良反應(yīng)的發(fā)生,但長期使用也可引起如神經(jīng)系統(tǒng)毒性等較嚴(yán)重的不良反應(yīng)。1965年,免疫球蛋白D（Immunoglobulin D,IgD）被首次發(fā)現(xiàn),IgD單體... 

【文章來源】：安徽醫(yī)科大學(xué)安徽省

【文章頁數(shù)】：90 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

RA患者的血漿IgD水平與DAS28評分的相關(guān)性

安徽醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文44B圖16.IgD-Fc-Ig對IgD誘導(dǎo)的RA患者CD19+B細胞上CD86蛋白表達的影響Fig16.TheeffectofIgD-Fc-IgfusionproteinonIgDinducedCD19+BcellsontheexpressionofCD86+inRApatients(n=3)*P<0.05vs.T-Bcells;#P<0.05vs.IgD(10μg/ml)4.5正常小鼠和CIA小鼠的血漿IgD水平建立小鼠膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎模型(CIA)，造模40天后到達高峰期，采用頸椎脫臼法處死小鼠后，眼球取血收集血漿后，ELISA法檢測小鼠血漿IgD的表達。結(jié)果(圖17)顯示，與正常小鼠比較，CIA小鼠血漿IgD水平明顯升高(50.19mg/L±15.58vs.25.58mg/L±7.31,P<0.001)。NormalCIA020406080TheconcentrationofIgD(mg/L)P<0.001圖17.正常小鼠和CIA小鼠的血漿IgD水平(正常小鼠和CIA小鼠各10只)Fig17.TheexpressionofplasmaIgDlevelsinnormalmiceandCIAmice(normalandCIAmicebothn=10)4.6IgD-Fc-Ig對小鼠脾臟組織中CD40、CD40L和IgD蛋白表達的影響體內(nèi)實驗觀察IgD-Fc-Ig整體給藥對CIA小鼠脾臟中CD40、CD40L和IgD

安徽醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文54進一步通過T、B細胞共培養(yǎng)的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，IgD刺激的CD4+T細胞與CD19+B細胞共培養(yǎng)后，IgD-Fc-Ig可下調(diào)CD4+T細胞上清中細胞因子IL-17的水平；抑制CD19+B細胞上CD86蛋白的表達；還可抑制IgD上調(diào)T、B細胞上CD40L和CD40蛋白的表達。以上實驗結(jié)果符合實驗設(shè)想，提示IgD-Fc-Ig的作用機制與阻斷IgDR-Lck-ZAP70-PI3K信號通路，抑制T、B細胞的活化有關(guān)。本文首次明確了IgD-Fc-Ig對人和小鼠中T-B細胞作用的影響，揭示了阻斷IgDR-Lck-ZAP70-PI3K信號通路調(diào)控T、B細胞的活化是IgD-Fc-Ig治療RA的重要機制。IgD可通過T細胞上IgDR-Lck信號的直接作用以及下游信號通路ZAP70-PI3K影響T細胞的活化，上調(diào)CD4+T細胞上CD40L蛋白的表達，誘導(dǎo)T細胞的活化；IgD活化的T細胞與B細胞作用后，T細胞上過表達的CD40L蛋白通過與CD40蛋白作用，上調(diào)CD19+B細胞上CD40蛋白的表達，誘導(dǎo)B細胞的活化；IgD-Fc-Ig可競爭性地阻斷IgDR-Lck-ZAP70-PI3K信號通路，抑制T、B細胞的異常增殖與活化，緩解RA的病情。IgD-Fc-Ig有潛力成為通過阻斷IgD-IgDR-Lck信號通路治療IgD高水平RA的創(chuàng)新藥物。圖24.IgD-Fc-Ig作用機制示意圖Fig24.ThehypotheticalschematicdiagramofIgD-Fc-Igmechanism

【參考文獻】：
期刊論文
[1]IgD對人外周血Th1/Th2、Th17/Treg亞群及核轉(zhuǎn)錄因子的影響[J]. 董小潔,吳育晶,張靜,陳文生,黃瓊,魏偉.  中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué). 2018(05)
[2]流式細胞術(shù)檢測IgD與IgD受體結(jié)合實驗方法的建立[J]. 陳恒石,吳育晶,黃瓊,陳文生,董進,魏偉.  安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報. 2016(08)



本文編號：3045004