發(fā)布時間：2020-11-08 11:10

　　 背景與目的： 目前全球約有3.87億糖尿病患者,患病率高達8.3%,而糖尿病腎病(diabetic kidney disease, DKD)在糖尿病人群中患病率約20%～40%,是引起終末期腎病的首要原因,是1型糖尿病患者的首位死亡原因,在2型糖尿病患者死因中列于心腦血管動脈粥樣硬化疾病之后。但當(dāng)前常用的藥物都有潛在的毒副作用,而藥物聯(lián)合治療和單一藥物劑量增加又會升高藥物毒副作用的風(fēng)險,加重腎臟損傷,最終只能采用透析或腎臟移植,故至今尚無有效預(yù)防或治療DKD的方法,因此探索一種新的、無創(chuàng)傷、非藥物且毒副作用甚微的能有效防治DKD的治療方法成為目前的研究熱點。大量研究證實低劑量輻射(low-dose radiation, LDR)可以促進機體產(chǎn)生興奮效應(yīng),能誘導(dǎo)適應(yīng)性反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激、增強免疫功能、促進細胞修復(fù)、抗突變、抗DNA損傷和染色體畸變、促進生長發(fā)育、延長壽命、調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、治療癌癥等作用。前期研究顯示25mGy輻射劑量能明顯減輕糖尿病引起的腎功能損害,但該照射條件對機體有輕微毒性,且隨著照射時間的延長,LDR對正常組織的毒性增加、而對腎臟的保護作用在8周之后無明顯增強,并且其保護作用機制尚不明確。因此我們在前期研究的基礎(chǔ)上通過比較不同的照射劑量、不同的照射頻率以及不同的照射方式,旨在發(fā)現(xiàn)能提高LDR療效、減少毒副作用的最安全有效的照射條件,同時探討LDR保護糖尿病腎臟的作用機制以及明確LDR能否在糖尿病發(fā)病早期延緩DKD的出現(xiàn),為防治DKD開辟新的途徑。 方法： 將384只雄性C57BL/6J小鼠平均分為2組,一組小鼠給予多次低劑量鏈脲佐菌素誘導(dǎo)出1型糖尿病,另一組為正常對照組,再進一步將這2組分別分為2個亞組——LDR照射組和假照射組,即正常假照射組、正常照射組、糖尿病假照射組和糖尿病照射組。對正常照射組和糖尿病照射組給予不同的劑量(12.5、25或50mGy)、不同的照射頻率(隔日1次、每周1次)、不同的照射方式(全身照射、腎臟局部照射)的照射。通過檢測腎功能及觀察腎臟組織形態(tài)學(xué)來比較4周和/或8周后糖尿病小鼠發(fā)生DKD的嚴重程度,并采用Western-blot檢測腎臟氧化應(yīng)激及纖維化等指標以探討LDR保護糖尿病腎臟的作用機制,同時明確LDR對正常小鼠是否有影響,旨在找到LDR保護糖尿病腎臟的最優(yōu)化的照射條件。 結(jié)果： 與糖尿病假照射組比較,經(jīng)LDR照射后的糖尿病照射組小鼠在4周和8周檢測時點的尿肌酐升高、尿微量白蛋白降低,腎臟4-HNE、3-NT水平降低,腎臟CTGF、Col Ⅳ、FN水平降低,腎臟組織病理改變明顯減輕,而血糖于4周時無明顯變化,但在8周時明顯降低,同時一般狀態(tài)、毛色光澤度、三多一少癥狀(多飲、多食、多尿、消瘦)亦明顯減輕。在不同劑量(12.5、25或50mGy)的比較中發(fā)現(xiàn)12.5mGy隔日1次全身照射8周改善尿微量白蛋白、腎臟4-HNE、3-NT、CTGF、Col Ⅳ和FN,以及抑制腎臟形態(tài)損害的效果更好,但仍有輕微毒性；比較不同照射頻率(隔日1次、每周1次)后發(fā)現(xiàn)25mGy每周1次全身照射與12.5mGy隔日1次全身照射的效果相似,較其他照射條件能更好的改善腎臟功能和形態(tài)損害、氧化應(yīng)激損害和纖維化改變,且前者無明顯毒副作用；進一步比較腎臟局部照射和全身照射這兩種照射方式后,發(fā)現(xiàn)二者對抑制糖尿病引起的腎臟功能和形態(tài)損害的作用相近,但腎臟局部照射比全身照射能更有效的降低腎臟氧化應(yīng)激損害、抑制腎臟纖維化。 結(jié)論： 1.LDR可顯著減輕糖尿病小鼠發(fā)生DKD的程度。 2.LDR有益效應(yīng)的發(fā)揮受照射劑量、照射頻率以及照射方式的影響。從有效、安全、方便以及倫理等方面的綜合比較,25mGy每周1次腎臟部位照射8周是LDR防治DKD的最佳照射條件。 3.LDR對DKD的保護效應(yīng)存在一個劑量閾值,從12.5mGy至50mGy呈劑量依賴性,6.25mGy及以下無明顯保護效應(yīng)。 4.LDR對DKD的保護效應(yīng)受累積劑量的影響,即隨著照射時間的延長,累積劑量的進一步增加,LDR的毒副作用會出現(xiàn)或升高,并且單次劑量越高,毒副作用出現(xiàn)越早、越重。 5.LDR照射4周停止后,仍存在持續(xù)性保護效應(yīng)(≥4周) 6.LDR通過抗氧化應(yīng)激對DKD進行有效的防治。 7.在4周時LDR對糖尿病小鼠的血糖無明顯影響,但在8周時使血糖明顯下降,提示LDR對血糖的調(diào)節(jié)作用要相對長時間才顯示出來。 綜上,LDR能有效防治DKD,是一種無創(chuàng)的、能避免藥物中間代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積的新方法,具有極高的臨床應(yīng)用前景。本研究將為進一步基礎(chǔ)和臨床研究提供新的思路和實驗基礎(chǔ)。
【學(xué)位單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位年份】：2015
【中圖分類】：R587.2
【部分圖文】：

圖1.1 2014年11月14日IDF發(fā)布的全球糖尿病地圖Fig.Ll The IDF Diabetes Atlas: Number of people with diabetesby IDF Region, 2014

圖1.1 2014年11月14日IDF發(fā)布的全球糖尿病地圖Fig.Ll The IDF Diabetes Atlas: Number of people with diabetesby IDF Region, 2014

圖1.3終末期腎病的常見原因Fig. 1.3 Primary diagnosis for patients who start dialysis1.1.2糖尿病腎病的發(fā)病機制及病理生理
【參考文獻】

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本文編號：2874704