研究目的2型糖尿病可導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶等認(rèn)知功能受損,但其潛在的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制尚未闡明。海馬葡萄糖代謝與認(rèn)知功能密切相關(guān)。2型糖尿病發(fā)生時,海馬葡萄糖代謝將發(fā)生怎樣的變化,目前還不是很清楚。研究顯示葡萄糖代謝與胰島素信號通路和能量代謝密切相關(guān),且能量代謝障礙是導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因素,那么,2型糖尿病發(fā)生時,海馬胰島素信號通路和能量代謝及炎癥信號通路將發(fā)生怎樣的變化,這是糖尿病時海馬突觸可塑相關(guān)蛋白表達(dá)降低的原因嗎?有氧運(yùn)動上調(diào)海馬突觸可塑相關(guān)蛋白表達(dá)與上述信號通路的關(guān)系如何?這一系列問題仍需深入探討。本研究通過高脂膳食聯(lián)合STZ腹腔注射建立2型糖尿病大鼠模型,并進(jìn)行有氧運(yùn)動干預(yù),分別通過代謝組學(xué)技術(shù)和Western blot實(shí)驗(yàn)對糖尿病大鼠海馬葡萄糖代謝、胰島素信號通路、能量代謝和炎癥相關(guān)信號通路的變化情況及有氧運(yùn)動的調(diào)節(jié)作用展開系統(tǒng)研究,探究糖尿病時海馬突觸可塑相關(guān)蛋白表達(dá)降低的機(jī)制及有氧運(yùn)動的調(diào)節(jié)作用機(jī)制研究方法SPF級健康雄性SD大鼠102只,隨機(jī)分為對照組(C組,n=8)和高脂飼料組(HF組,n=94),分別予以普通飼料和高脂飼料喂養(yǎng),8周后按照HF組大鼠體重高于C組20%的標(biāo)準(zhǔn)篩選肥胖大鼠,進(jìn)行STZ(30mg/kg體重)腹腔注射,于注射后第3、7天,篩選兩次空腹血糖值均大于11.1 mmol/l的大鼠為2型糖尿病大鼠,并隨機(jī)分為糖尿病組(DM組)和糖尿病運(yùn)動組(TDM組),TDM組大鼠進(jìn)行為期4周的有氧運(yùn)動干預(yù)。運(yùn)動干預(yù)結(jié)束后24 h,收集血液樣本,并分離左右兩側(cè)海馬組織。檢測空腹血糖、血清胰島素、胰島素抵抗指數(shù)和血脂四項(xiàng);左側(cè)海馬組織進(jìn)行GC/MS代謝組學(xué)檢測;右側(cè)海馬組織采用Western blot實(shí)驗(yàn)檢測葡萄糖代謝調(diào)節(jié)酶CS、OGDH、G-6-PD和AR,突觸可塑相關(guān)蛋白NMDAR、SYN和Homer,PI3K/Akt/mTOR信號通路蛋白p-PI3K/PI3K、p-Akt/Akt、p-mTOR/mTOR、Raptor和Rictor,mTOR下游信號蛋白p-p70s6k/p70s6k和p-4EBP2/4EBP2,能量感受蛋白p-AMPK/AMPK、Sirt1和Ac-NFκB,炎癥信號通路蛋白NFκB、NLRP3和IL-1β的水平。研究結(jié)果1、與C組相比,DM組大鼠FBG、FINS和HOMA-IR均顯著升高(p0.01);而與DM組相比,TDM組大鼠FBG、FINS和HOMA-IR均顯著降低(p0.01)。2、與C組相比,DM組大鼠TC、TG和LDL水平均顯著升高(p0.01);與DM組相比,TDM組大鼠TC、TG和LDL水平均顯著下降(p0.05,p0.01,p0.05)。3、與C組相比,DM組大鼠海馬乳酸、山梨醇、肌醇、果糖、5-磷酸核糖和5-磷酸木酮糖水平顯著升高,糖酵解途徑、多元醇通路和磷酸戊糖途徑增強(qiáng);檸檬酸、丙酮酸水平降低,TCA循環(huán)水平下降。與DM組相比,TDM組大鼠海馬乳酸、山梨醇、肌醇、5-磷酸核糖和5-磷酸木酮糖水平顯著下降,糖酵解途徑、多元醇通路和磷酸戊糖途徑受到抑制;檸檬酸水平顯著升高,TCA循環(huán)水平升高。4、與C組相比,DM組大鼠海馬CS、OGDH水平顯著下降(p0.01),G-6-PD和AR水平顯著升高(p0.01,p0.05)。與DM組相比,TDM組大鼠海馬CS水平顯著升高(p0.01),G-6-PD水平顯著下降(p0.05)。5、Y迷宮自發(fā)交替反應(yīng)中,DM組大鼠實(shí)際交替次數(shù)和最大交替次數(shù)顯著低于C組(p0.01);在新異物體識別實(shí)驗(yàn)中,其穿梭新異臂次數(shù)和穿梭總次數(shù)也顯著低于C組(p0.01)。與DM組相比,TDM組大鼠在自發(fā)交替反應(yīng)和新異物體識別實(shí)驗(yàn)中各指標(biāo)均未出現(xiàn)顯著性變化,但均呈現(xiàn)了上升趨勢。6、與C組相比,DM組大鼠海馬突觸可塑相關(guān)蛋白NMDAR、SYN和Homer水平顯著下降(p0.01);而與DM組相比,TDM組大鼠海馬NMDAR、SYN和Homer的水平均顯著升高(p0.01)。7、與C組相比,DM組大鼠海馬p-PI3K、p-Akt、p-mTOR、mTOR、Raptor、p-p70s6k和p-4EBP2水平均顯著下降(p0.01);而與DM組相比,TDM組大鼠海馬p-PI3K和p-Akt水平顯著升高(p0.05,p0.01),mTOR水平顯著升高(p0.01),p-p70s6k和p-4EBP2水平也顯著升高(p0.05,p0.01)。8、與C組相比,DM組大鼠海馬p-AMPK和Sirt1水平顯著下降(p0.05,p0.01),而Ac-NFκB和NFκB水平顯著升高(p0.01);與DM組相比,TDM組大鼠海馬p-AMPK和Sirt1水平顯著升高(p0.01,p0.05),而Ac-NFκB和NFκB水平顯著下降(p0.05)。9、與C組相比,DM組大鼠海馬NLRP3炎癥小體和IL-1β水平顯著升高(p0.01);而與DM組相比,TDM組大鼠海馬NLRP3炎癥小體和IL-1β水平顯著下降(p0.01,p0.05)。研究結(jié)論1、高脂膳食聯(lián)合STZ腹腔注射誘導(dǎo)SD大鼠發(fā)生糖尿病,并出現(xiàn)外周糖脂代謝異常和胰島素抵抗;有氧運(yùn)動可改善糖尿病時外周糖脂代謝異常和胰島素抵抗。2、糖尿病發(fā)生時海馬內(nèi)葡萄糖代謝異常,主要表現(xiàn)為三羧酸循環(huán)水平下降,糖酵解途徑、多元醇通路和磷酸戊糖途徑激活;而4周有氧運(yùn)動可改善糖尿病時海馬內(nèi)葡萄糖代謝異常。3、糖尿病大鼠在海馬內(nèi)葡萄糖代謝異常時,突觸可塑相關(guān)蛋白表達(dá)明顯降低;有氧運(yùn)動在改善了葡萄糖代謝的同時,也增加了海馬內(nèi)突觸可塑相關(guān)蛋白的表達(dá)。4、糖尿病大鼠在海馬內(nèi)葡萄糖代謝異常時,伴隨有海馬胰島素信號通路PI3K/Akt/mTOR受損;而有氧運(yùn)動在改善胰島素信號通路時,海馬內(nèi)葡萄糖代謝也趨于正常。5、糖尿病大鼠在海馬內(nèi)葡萄糖代謝異常時,伴隨著海馬內(nèi)AMPK/Sirt1信號通路受損,NFκB/NLRP3/IL-1β炎癥信號通路過度激活;而有氧運(yùn)動在改善能量代謝和炎癥信號通路時,海馬內(nèi)葡萄糖代謝也趨于正常。
【學(xué)位單位】：上海體育學(xué)院
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R587.1
【部分圖文】：

圖 2 總離子流色譜圖代表圖A-C．C 組、DM 組和 TDM 組大鼠海馬提取物的總離子流色譜代表圖；D.葡萄糖代謝差異性代謝物對應(yīng)的保留時間與峰值。C 表示對照組，DM 表示糖尿病組，TDM 表示糖尿病運(yùn)動組。2.4 糖尿病組和對照組多元統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果2.4.1 主成分分析（PCA）PCA 是一種無監(jiān)督的多維統(tǒng)計(jì)分析方法，能從總體上反應(yīng)各組樣本之間的總體代謝差異。本研究采用 PCA 來考察高脂膳食聯(lián)合 STZ 腹腔注射造成 2 型糖尿病大鼠海馬內(nèi)的代謝變化。PCA 得分圖（Scores plot）如圖 3. A 所示，每一個點(diǎn)代表一個樣本，相似病理生理狀態(tài)的樣本通常具有相似的性質(zhì)，因此在得分圖上通常會聚在一起。相聚越遠(yuǎn)，表示生理狀態(tài)差異越大。此 PCA 模型中，糖尿病組與對照組分別處于第一主成分的左右兩側(cè)，表明兩組樣本之間具有明顯的差異，提示 2 型糖尿病發(fā)病后大鼠海馬代謝產(chǎn)物發(fā)生了顯著的變化。該模型累積解

DM組與C組PCA、PLS-DA和OPLS-DA得分圖

DM組與TDM組PCA、PLS-DA和OPLS-DA得分圖
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